Dans l’immense salle 6AB du Washington State convention Center de Seattle, où s’est posée la CROI 2015 du 23 au 26 février, il y avait foule pour écouter, quasi successivement, les résultats de deux études de Prep qui vont révolutionner le paysage de ce nouvel outil de prévention contre le VIH l’étude PROUD et l’étude ANRS Ipergay. C’est Jean-Michel Molina, investigateur principal, qui logiquement avait la responsabilité de communiquer à la communauté scientifique internationale les données, aussi spectaculaires que rapides dans leur obtention, de l’essai ANRS Ipergay.
Résultats
Sur les 445 personnes vues à la visite de screening, 414 ont été randomisées, 208 dans le groupe placébo et 206 dans le groupe Truvada®. Il y a eu 12% de perdus de vue ou de retrait, et finalement au moment de la présentation 177 personnes sont issues du groupe placébo et 176 personnes issues du groupe Truvada, soit un total de 353 volontaires. Dans les résultats de ces 414 personnes, volontaires, randomisées, qui ont été présentés, on observe un âge moyen de 34.8 ans [28.8 – 42.7], avec seulement 3% de bisexuels et 1 personne transgenre, 83 (20%) étaient circoncis, le nombre de rapports sexuels dans les 4 dernières semaines était en moyenne de 10 et le nombre de partenaires de 8 dans les deux derniers mois.
Sur l’élément majeur, qui est l’objectif primaire de l’étude, à savoir le nombre de contaminations, il y a eu 16 contaminations VIH dans l’essai Ipergay , 14 dans le bras Placébo et 2 dans le bras Truvada (P = 0.0023). Des chiffres assez comparable à ceux de l’étude PROUD: 19 contaminations dans le bras differé et 3 dans le bras Truvada.
Comme l’a souligné Jean-Michel Molina, «il n’y pas eu de contamination dans le bras Truvada intermittents dans les 14 premiers mois de l’essai». En terme d’incidence, l’incidence était de 6.60% pour cent patient année dans le groupe placébo et de 0.92 pour cent patients année dans le groupe Truvada avec une incidence globale assez proche que celle des organisateurs avaient prévu, soit de 3.72% personne/année. En intention de traiter, le pourcentage de réduction du risque relatif est donc de 86% [40-99%] (p = 0.002) soit le plus élevé jamais observé dans un essais de PreP. pour l’essai PROUD, qui concerne 545 MSM randomises (276 avec la Prep continue immediate, 269 avec la PreP differee), Sheena McCormack presente un taux similaire de reduction de risques de 86%. Même si des resistances acquises sont présentes dans PROUD mais pas dans IPERGAY.
Fait important, il n’a pas été observé de désinhibition tant en terme de nombre de partenaires, de nombre de rapports sexuels que de rapport anaux réceptifs non protégés durant la phase contre placébo.
Des contaminations dues à une mauvaise observance
Comme toujours dans ce type d’essai, c’était aussi le cas pour l’essai de Tasp HPTN 052, il y a une extrême valeur informative dans les cas de contaminations survenues dans le bras sous traitement, tels que les deux cas de contamination VIH survenue sous Truvada qui ont été présentés lors de la communication. Il apparait très clairement que les deux patients avaient non seulement des rapports non protégés par l’importante offre globale de prévention mise en place par les centres, par l’ANRS et par les volontaires de AIDES, mais que dans les deux cas, la démonstration pharmacologique et les retours des comprimés témoignaient d’un niveau d’observance proche de zéro.
Les patients ont consommé dans cet essai une médiane de 14 comprimés par mois [8-20]. Ce qui prouve que globalement le schéma de prises intermittentes était respecté. Il y a eu et, c’est un fait notable dans cet essai centré sur la prévention du VIH, 34% d’infections sexuellement transmissibles sur l’ensemble des patients. En termes de tolérance, il y a un très bon profil de tolérance du Truvada et le taux d’évènements secondaires était similaire dans le groupe placébo et dans le groupe Truvada. Si on excepte les troubles digestifs (nausées diarrhées, douleurs abdominales) qui étaient reportés plus fréquemment dans le groupe Truvada que dans le groupe Placébo [13 – 6%] (p = 0.02). Seulement deux patients (1%) dans le bras Truvada® ont eu une diminution de la clairance de la créatinine en dessous du seuil considéré comme relevant sur le plan clinique, à savoir 60ml/mn.
L’intérêt préventif du schéma «à la demande» confirmé
L’essai de Prep intermittente menée par l’ANRS en France montre donc un niveau de réduction des risques et de prévention le plus élevé dans les essais de PreP menés de part de le monde. Cela confirme l’intérêt préventif du schéma «à la demande» de la PreP avec le Truvada dans cette population à haut risque de HSH Cette prévention, lorsqu’elle est prescrite dans les conditions d’un essai de ce type et avec l’accompagnement important que l’on sait donne des niveaux de protection chez les patients observant proche de 100%. L’analyse de l’intervalle confiance entre 40 et 99% en intention de traiter montre qu’on est au minimum à 40% de réduction des risques, soit bien au-delà de l’essai Iprex mené chez une population HSH avec une Prep continue. Ces données sont plus difficilement comparables avec ceux de l’essai PROUD avec un intervalle de confiance a 90% : 86% ( IC 90% = 62-96%; P=0.0002).
Cet essai, part les hasards de la recherche scientifique, a donné des résultats beaucoup plus précocement que ne le prévoyait les organisateurs et promoteurs, puisqu’il était basé sur une analyse de 950 participants par bras de randomisation, et que finalement ces résultats extrêmement positifs sont intervenus avec seulement 400 participants. Ces résultats vont influencer les décisions et recommandations en termes de Prep, faciliter aussi probablement l’instruction par l’ANSM du dossier de recommandation temporaire d’utilisation (RTU) demandée notamment par l’association AIDES pour la mise à disposition temporaire du Truvada dans cette indication de Prep.
La mise en place de l’essai Ipergay
Nous revenons, dans notre dossier consacré à Ipergay, sur les enjeux, les, polémiques, qui ont précédé à la mise en place de l’essai ANRS Ipergay, d’abord sur trois sites, Hôpital Saint-Louis, Hôpital Tenon à Paris et l’hôpital de la Croix-Rousse à Lyon, puis étendu à d’autres centres en province jusqu’à aller à Montréal. Sur le strict plan scientifique, le contexte du débat sur la PreP est de celui des études d’efficacité dominer par les résultats semi-favorables de l’étude Iprex qui a ouvert la voie véritablement à la PreP continue par Truvada® dans la prévention de la transmission VIH chez les HSH avec une réduction du risque de 44% [15-63] (voir ci-dessous). Ainsi que les résultats, assez spectaculaires, des essais de prévention menés chez les femmes avec le gel de Tenofovir à l’image de l’essai Caprisa. La plupart des résultats, positifs ou négatifs, de prévention par la PreP dans la transmission Hommes–Femmes ayant été depuis présentés (Partners, TDF-2, FEM-PreP et Voice, tout récemment publiés dans le New England Journal of Medecine).
Historiquement, le concept Ipergay a été discuté dès l’année 2010 pour atteindre sa maturité durant le premier semestre 2011 avec les premières réunions à l’ANRS. Notamment, le 27 avril 2011, avec la constitution, fait unique dans l’histoire des essais ANRS, d’un comité associatif, en plus du comité scientifique et du comité indépendant, regroupant 16 associations ou interassociatifs représentant la lutte contre le sida et le milieu LGBT. Le protocole Ipergay a reçu l’acceptation du CPP d’Ile de France IV, le 29 09 2011, et l’autorisation de l’AFFSAPS le 26 08 2011. Les premiers screening ont eu lieu dans les derniers jours du mois de janvier 2012.
Il est important de comprendre les évènements qui ont précédé la communication de ces résultats suite à l’intervention du comité indépendant de l’essai Ipergay, à savoir d’abord en juin 2013, l’autorisation par le FDA de la Prep pour toutes les personnes exposées au VIH, les couples sérodiscordants et les HSH, puis en juillet 2014 les recommandations de l’OMS précisant pour les populations cibles des HSH que la PreP était «recommandée comme un choix de prévention VIH additionnelle au sein du package d’outils de prévention disponible avec une recommandation considérée comme forte et à haut niveau de preuve». (lien)
Plus près de nous, le 16 octobre 2014, l’étude britannique PROUD annonçait que son propre comité indépendant avait décidé de stopper le bras différé dans cet essai de prévention continu en raison de l’efficacité importante de cette prévention avec les résultats définitifs présentés cette année par Sheena Mc CORMACK, de UCL. Comme le stipulait l’ANRS à l’époque: «Le comité indépendant de l’essai ANRS Ipergay a échangé avec son homologue de l’essai PROUD. Il a examiné ensuite les données de l’essai ANRS Ipergay en levant l’aveugle, c’est-à-dire en prenant connaissance des données sur l’incidence de l’infection par le VIH dans les deux groupes de participants (le groupe recevant le Truvada et celui recevant son placébo) suite à cette analyse du groupe indépendant d’Ipergay ce comité a « constaté une différence d’incidence significative entre les deux groupes avec une réduction très importante du risque d’infection par le VIH bien supérieure à celle observée dans l’étude Iprex et a recommandé en conséquence que tous les participants de l’essai puissent bénéficier de la PreP par Truvada à la demande au moment de l’exposition sexuelle.»
Le schéma global de l’essai Ipergay a permis de recruter, notamment avec une importante campagne de communication menée par l’ANRS, mais aussi via les accompagnants de AIDES, des HSH à haut risque d’infection VIH avec comme critères de sélection le fait d’avoir eu au moins deux rapports anaux non protégés dans les six derniers mois précédent l’étude. Ces volontaires, après consentement éclairé, et information, se voyaient offrir une offre globale de prévention associant du conseil, du dépistage des IST asymptomatiques, une distribution de préservatifs, une vaccination contre l’hépatite A et contre l’hépatite B, la possibilité d’accéder au traitement post exposition du VIH disponible immédiatement en cas de rapport à risque. Et par rapport à cette offre globale de prévention, les volontaires étaient tirés au sort (randomisés 1/1) soit pour recevoir un placébo, soit pour recevoir du Truvada® à la demande, c’est-à-dire encadrant l‘activité sexuelle.
Le schéma de prise était de prendre deux comprimés avant le premier rapport puis un comprimé toutes les 24 heures pendant l’activité d’activité sexuelle, une dernière prise d’un comprimé 24h puis 48h après le dernier rapport (voir ci-dessus). Il était recommandé de prendre les comprimés au minimum deux heures avant le rapport sexuel et au maximum 24 heures avant le rapport sexuel. Il était prévu d’inclure 1900 participants dans l’étude Ipergay, 950 dans chaque groupe. Avec comme critère de jugement principal le taux de séroconversion VIH pour un suivi établi tous les deux mois. Cette étude comporte de nombreux objectifs secondaires, dont l’évaluation des comportements sexuels et éventuels comportements à risques au cours de la participation à l’essai, le rapport entre incidence du VIH et comportements sexuels, les facteurs associés aux modifications de comportement à risques, le taux d’IST, les dosages pharmacologiques, l’appropriation du schéma de traitement par les volontaires, le niveau d’observance, la tolérance du traitement et la survenue d’évènements indésirables, l’effet prophylactique du traitement sur la contamination par le VHB, les caractéristiques des infections associées au papillomavirus, les dosages pharmacologiques des ARV sur différentes matrices, qui seront l’objet de présentations ultérieurs. A suivre.
Gilles Pialoux est co-investigateur de l’essai ANRS Ipergay et membre de son conseil scientifique.
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