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DOSSIER Hépatites et IST8 avril 2014

VHC : L’espoir des nouveaux traitements

De nouveaux traitements promettent des taux d’éradication du VHC jamais atteints, avec un minimun d’effets indésirables pour les patients. Mais à quel prix seront disponibles ces Direct Acting Antiviral (DAA)?

Par la rédaction de vih.org
Hépatite Hépatite C Sofosbuvir Traitement VHC
3 juin 2014

VHC — Éradiquer l’hépatite C : Mais à quel prix ?

Le directeur de l’ANRS, dans une Tribune publiée par Le Monde le 4 juin, plaide pour un «juste prix» et une «juste prescription» des nouveaux médicaments contre l’hépatite C.

Par Jean-François Delfraissy, ANRS
Accès aux traitements Hépatite Hépatite C VHC

En France, 200 000 personnes seraient touchées par le virus de l’hépatite C (VHC), dont 70 000 ignoreraient qu’elles sont affectées. Si la prévalencePrévalence Nombre de personnes atteintes par une infection ou autre maladie donnée dans une population déterminée. et les nouveaux cas d’infection sont plus élevés dans certaines populations: usagers de drogues injectables, personnes tatouées, détenus…, la population générale est également concernée en raison de pratiques anciennes d’injections, de tatouages ou le recours passé à des produits de santé contaminés. Certains qualifient cette épidémie « d’épidémie silencieuse », je parlerais plutôt de bombe à retardement, le virus séjournant plusieurs années dans l’organisme avant de déclencher potentiellement cirrhose, cancer du foie. … 3000 personnes en décèderaient chaque année. Ces données soulèvent la question cruciale du dépistage. Les recommandations émises dans le tout récent rapport sur les hépatites élaboré sous l’égide de l’ANRS et de l’AFEF par le Pr Daniel Dhumeaux pourraient changer la donne si elles étaient suivies par les pouvoirs publics : dépistage des sujets exposés au risque d’infection mais également des hommes âgés de 18 à 60 ans ainsi que des femmes enceintes à la première consultation prénatale (supplément Science et Médecine du 21 mai).

Révolution thérapeutique

Le paysage de l’hépatite C est en train de changer de manière spectaculaire avec l’arrivée de nouveaux traitements – les antiviraux à action directe (AAD) -, qui nous donnent le moyen de pouvoir éradiquer le VHC. La plupart de ces nouvelles molécules ont fait l’objet d’essais cliniques sur un nombre limité de patients (phases 2 et 3). Les résultats montrent chez 90% des patients la disparition définitive du virus avec des combinaisons n’utilisant plus l’interféron, donc avec une tolérance accrue et des effets indésirables moindres. De plus, la durée nécessaire de traitement est raccourcie à 12 semaines. Il est même probable qu’une durée inférieure pourrait suffire et l’ANRS entend mener des études afin de le préciser. Il n’est donc pas abusif de parler de révolution thérapeutique. Cependant, pour l’instant, nous ne disposons que de données sur l’efficacité virologique, c’est-à-dire la capacité de ces nouveaux médicaments à débarrasser l’organisme du virus. Les AAD pourront-ils également faire régresser la fibrose hépatique et diminueront-ils de façon significative le risque de survenue d’un cancer du foie ? Il est trop tôt pour le dire et l’ANRS investit beaucoup dans la constitution de la cohorte Hépather qui inclura à terme 25 000 participants. Notre objectif est d’étudier dans les conditions de la vie réelle l’impact des AAD.

Quelques compagnies pharmaceutiques possèdent dans leur portefeuille un ou plusieurs de ces nouveaux AAD, ce qui leur permettra de proposer des combinaisons couvrant les différentes sous-familles (génotypes) du VHC. Elles apparaissent donc comme maîtres du jeu pour les deux ou trois années à venir. Ces entreprises sont engagées dans une rude compétition pour imposer leurs molécules. Celles qui viennent d’obtenir leur autorisation de mise sur le marché ou qui sont prescrites dans le cadre d’autorisations temporaires d’utilisation (ATUATU Autorisation Temporaire d’Utilisation. Autorisation permettant aux malades d’avoir un accès précoce aux médicaments, avant ou hors AMM. Procédures souvent utilisée dans l'histoire du sida.), sont proposées à un prix considérable. Leur prix définitif n’est pas encore fixé, mais dans le cadre de son ATU, une de ces molécules coûte environ 50 000 euros pour un traitement complet. Son association à un deuxième AAD pourrait porter le total à 80 000 euros. Qu’est-ce qui justifie un tel prix?

Coût de fabrication de 100 à 250 dollars

Dans le prix d’un médicament entrent en ligne de compte les coûts de recherche et développement (mais ceux-ci sont évalués à 8 à 12% du budget des laboratoires pharmaceutiques), les coûts de fabrication et de commercialisation. Une étude publiée en avril 2014 a calculé que dans les quinze années à venir, la production de masse des combinaisons de deux ou trois AAD ferait tomber le coût de fabrication pour les industriels dans une fourchette allant de 100 à 250 dollars (75 à 185 euros). Par contre, contrairement aux traitements de l’infection par le VIHVIH Virus de l’immunodéficience humaine. En anglais : HIV (Human Immunodeficiency Virus). Isolé en 1983 à l’institut pasteur de paris; découverte récemment (2008) récompensée par le prix Nobel de médecine décerné à Luc montagnier et à Françoise Barré-Sinoussi. qui sont prescrits à vie, les AAD ne sont pris que pendant une durée limitée. Le retour sur investissement n’est donc pas le même pour les industriels. Si nous acceptons des prix bas au Nord, expliquent-ils en substance, il ne pourra y avoir de prix différenciés (moins élevés) dans les pays du Sud. Gilead a ainsi entrepris de vendre, et cela doit être souligné, le sofosbuvir en Egypte, pays très affecté par l’hépatite C, à 1000 dollars le traitement.

Ces éléments sont-ils suffisants pour expliquer le coût phénoménal que vont représenter ces nouveaux traitements pour notre système de santé et devons-nous l’accepter ? Dans son rapport, le Pr Dhumeaux propose que la prescription des AAD soit réservée dans un premier temps aux patients ayant un stade avancé de fibrose hépatique (à partir du stade F2). En pratique, un tiers des personnes vivant avec le VHC répondent à cette indication. Ceci représente environ 60 000 personnes à traiter au cours des 18 à 24 mois à venir, soit une dépense de 4,8 milliards d’euros au prix actuel en ATU. Rappelons que le projet de loi de finance de la sécurité sociale prévoit de réduire le déficit de la branche maladie de 6.2 milliards d’euros en 2014…

« Juste prix » et « juste prescription »

Ce que nous avons rêvé d’avoir pour le VIH, nous l’avons à portée de main avec le VHC : un médicament hautement efficace qui est en passe d’éradiquer un virus. Tous les malades chez qui le traitement est justifié doivent être traités. Le prix qui sera accordé aux AAD devrait donc être déterminé en fonction de cette nécessité. Un prix exorbitant placerait les pays riches, comme la France, dans la situation des pays du Sud qui ne pouvaient assumer le coût des traitements contre le VIH avant que la concurrence des génériques ne fasse baisser considérablement leur prix.

S’il faut un juste prix pour les médicaments, nous devons également en tant que médecins balayer devant notre porte. Il faut accompagner le «juste prix» de la «juste prescription», celle qui respecte les recommandations dans un cadre d’évaluations régulières des pratiques. Une réflexion sur une nouvelle coordination des soins incluant les réseaux experts, les médecins spécialistes de ville et les associations de malades doit également être rapidement engagée.

La fixation du prix de ces nouveaux traitements contre l’hépatite C relève d’une solide évaluation technique et surtout d’une décision politique. Le ministère français de la santé doit porter le message du « juste prix » au niveau européen pour le faire partager au sein de l’Union. Le dimanche 25 mai a vu la montée des eurosceptiques dans notre pays, et ailleurs. Que ce combat pour l’égalité à la santé soit un exemple concret qui prouve à ceux qui en doutent que l’Europe n’est pas une construction inutile…

3 juin 2014

Hépatite — VHC : 3 questions posées à Jean-Michel Pawlotsky

Jean-Michel Pawlotsky revient sur son allocution aux 2èmes rencontres parlementaires sur l’hépatite C et en particulier sur le poids déterminant de la recherche publique dans l’innovation thérapeutique.

Par ANRS, France Recherche Nord&Sud Sida-HIV Hépatites
Afrique Hépatite Hépatite C Recherche VHC

Vous estimez que les grands progrès thérapeutiques dans l’infection par le VHC sont en grande partie le résultat de travaux de recherche académique internationaux. Expliquez…

Le virus de l’hépatite C (VHC) a été découvert à la fin des années 80. Rapidement, on s’est rendu compte que ce virus infectait un nombre très important de personnes dans le monde et qu’il était responsable de très nombreuses pathologies hépatiques et extra-hépatiques, jusqu’alors considérées comme d’origine inconnue. Les Etats industrialisés ont alors reconnu l’hépatite C comme un problème de santé publique et des investissements publics très importants ont été faits dans la recherche académique, aussi bien en Europe qu’aux Etats-Unis, au Japon, en Australie : mise en place de programmes spécifiques de recherche, financements de groupes de recherche académique, financement de réseaux nationaux et internationaux, etc. La France a décidé de financer la recherche sur le VHC à travers l’ANRS. Outre les sommes très importantes engagées par l’Agence dans cette recherche, la puissance publique a également financé les salaires des chercheurs et enseignants-chercheurs, les laboratoires et leur fonctionnement à travers les établissements publics de recherche (INSERMInserm Institut national de la recherche médicale., CNRSCNRS Centre national de la recherche scientifique.) et les universités. Ces recherches, menées dans le monde entier avec des financements publics, ont permis de connaître et de décrire la maladie, d’en caractériser l’épidémiologie, de comprendre les mécanismes du cycle viral (cible des nouveaux traitements) et ceux de la maladie, et de mettre en place des modèles d’étude qui ont permis de tester des molécules antivirales et d’arriver petit à petit aux progrès thérapeutiques aujourd’hui constatés. Ce n’est qu’à partir du moment où ces connaissances et ces modèles ont été disponibles que les entreprises de biotechnologies et l’industrie pharmaceutique, soutenus par la finance américaine, se sont emparés du sujet avec deux objectifs. Le premier objectif, atteint, visait au développement et à la mise sur le marché rapide de médicaments antiviraux hautement efficaces permettant de guérir l’infection par le VHC dans la majorité des cas. L’autre objectif, pas encore atteint, est un retour sur investissement financier massif et rapide, qui se traduit par un coût très élevé des nouveaux médicaments. On demande aujourd’hui en quelque sorte au contribuable français, allemand, américain, japonais, de payer une deuxième fois le développement des nouveaux médicaments de l’hépatite C, par le biais de la couverture sociale. On peut légitimement se poser la question de l’absence de retour sur investissement pour les Etats qui ont financé l’ensemble des découvertes ayant mené à l’évolution thérapeutique actuelle…

Vous préférez parler de contrôle de l’infection VHC plutôt que d’éradication … Qu’est ce qui empêchera selon vous d’éradiquer le virus?

Eradiquer une infection virale qui touche près de 180 millions de personnes dans le monde sans un vaccin préventif ultra-efficace et sans campagne de vaccination systématique organisée à l’échelle mondiale est impossible. Ce vaccin n’existe pas et n’existera peut-être jamais, ce d’autant que la cible d’une vaccination de grande échelle contre le VHC est difficile à définir. Ce dont nous disposons aujourd’hui est de médicaments antiviraux puissants qui, utilisés en combinaison, peuvent guérir l’infection à titre individuel. Donnons-nous, dans ce contexte, des objectifs réalistes. Le “contrôle“ de l’infection, par exemple sur le territoire européen, est déjà un objectif très ambitieux. Il nécessite la mise en place de campagnes de dépistage ciblées pour identifier les porteurs du virus (dont la plupart sont asymptomatiques) dans les différents pays de l’Union Européenne et le financement d’une large campagne de traitement à visée curative, après négociation avec les laboratoires pharmaceutiques de prix raisonnables permettant un large accès au traitement. Ces mesures, combinées à des mesures efficaces de prévention, déjà mises en place et qui doivent être renforcées, et à une politique active de dépistage chez les migrants arrivant en Europe, qui doit être couplée à un large accès à la thérapeutique, pourront permettre, d’ici une dizaine d’années, un “contrôle“ efficace de l’infection par le VHC en Europe, même si celle-ci n’est pas “éradiquée“.

Vous rentrez d’un colloque panafricain sur les hépatites en Zambie. Quel constat portez-vous sur la situation en Afrique sub-saharienne ? Quel rôle l’ANRS pourrait-elle jouer?

Malheureusement, tout reste à faire dans les pays du Sud. Les hépatites virales chroniques B et C représentent un problème de santé publique majeur, responsable d’une mortalité extrêmement élevée. Malgré cela, le problème est ignoré des structures de santé, des gouvernements et des grands organismes internationaux. De façon paradoxale, seule une co-infection par le virus VIHVIH Virus de l’immunodéficience humaine. En anglais : HIV (Human Immunodeficiency Virus). Isolé en 1983 à l’institut pasteur de paris; découverte récemment (2008) récompensée par le prix Nobel de médecine décerné à Luc montagnier et à Françoise Barré-Sinoussi. permet aujourd’hui aux malades ayant une hépatite virale chronique d’être diagnostiqués et de bénéficier d’un accès aux soins, en particulier au traitement par le tenofovir pour les sujets atteints d’hépatite chronique B. Il est aujourd’hui indispensable de générer des chiffres précis d’incidence, de prévalencePrévalence Nombre de personnes atteintes par une infection ou autre maladie donnée dans une population déterminée. et de morbi-mortalité dans ces pays dont les autorités ignorent, volontairement ou involontairement, l’ampleur du problème. L’éducation des personnels de santé est également nécessaire. Le dépistage des infections par le VHB et le VHC devra être réalisé dans les populations à risque. C’est ensuite le problème général de l’accès aux soins, dont le prix des médicaments n’est qu’un des aspects, qui devra être réglé. Il s’agit d’un problème complexe qui nécessite un effort international soutenu pendant de longues années. Il me semble que, dans ce contexte, l’ANRS a un rôle important à jouer à la fois dans le développement de programmes de recherche épidémiologique, en santé publique, et en pratique clinique et dans le domaine de l’éducation des populations et des professionnels de santé.

Le Pr Jean-Michel Pawlotsky (Inserm U955, hôpital Henri Mondor, université Paris-Est, Créteil) est président du CSS4 de l’ANRS.

20 mai 2014

Les recommandations d’experts pour la prise en charge des personnes infectées par le VHB ou le VHC en 2014

A l’occasion de la Journée nationale de lutte contre les hépatites du 19 mai 2014, l’ANRS et l’Association Française pour l’Etude du Foie (AFEF) ont présenté le premier «Rapport sur la prise en charge des personnes infectées par les virus de l’hépatite B ou de l’hépatite C».

Par Charles Roncier, vih.org
Hépatite Hepatite B Hépatite C HVB Rapport d'experts VHC

Demandée par la ministre en janvier 2013 à l’ANRS qui en a confié la réalisation à AFEF), la rédaction de ce document a été coordonnée par le Pr Daniel Dhumeaux (CHU Henri Mondor, Créteil, président du Comité de suivi et de prospective du plan national de lutte contre les hépatites B et C 2009-2012). Ce rapport a mobilisé 22 groupes d’experts autour de thèmes spécifiques. Un comité indépendant, composé de personnalités scientifiques et du monde associatif, a validé ces textes et assuré une synthèse sur chaque grand domaine. L’organisation est assez similaire à celle du Rapport Morlat sur le VIH et prend en compte de façon drastique les textes régissant les liens d’intérêts d’où l’absence de nombres de spécialistes reconnus de l’hépatite C ou B dans le corpus du groupe principal d’Experts.

Il est consultable en ligne sur les sites web du ministère des Affaires sociales et de la Santé, de l’ANRS et de l’AFEF.

Epidémiologie et populations exposées

C’est la première constatation du rapport, nous manquons de données récentes. Les chiffres donnés par l’Institut national de veille sanitaire datent de …2004. On estimait alors à environ 500 000 le nombre de personnes infectées en France par les virus de l’hépatite B (VHB) et de l’hépatite C (VHC). Transmis par le sang, et, principalement pour le VHB, par voie sexuelle et de la mère à l’enfant, ces virus sont responsables d’environ 4 000 décès par an. Lorsque ces infections ne sont pas dépistées ou traitées, elles risquent d’évoluer vers la cirrhose ou le cancer du foie.

En France, tout le monde n’est pas égal face aux risques de ces hépatites et le rapport insiste sur la nécessité d’un renforcement de la prévention, du dépistage et de la prise en charge des personnes infectées soient rapidement mises en œuvre, notamment en direction des groupes de population parmi les plus vulnérables [usagers de drogues, migrants issus de zones d’endémicité élevée, personnes détenues, hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes (HSHHSH Homme ayant des rapports sexuels avec d'autres hommes. )] et de certains départements d’Outre-Mer.

La distribution inégale des hépatites B et C en France dans la population s’explique en partie par des caractéristiques sociales défavorables. Pour les experts, il est essentiel d’apprécier la situation de vulnérabilité sociale des personnes atteintes : Leur prise en charge ne peut se restreindre à la seule composante médicale. Elle doit être accompagnée de mesures sociales qui, pour être efficaces, doivent être pluridisciplinaires et adaptées : amélioration de la couverture médicale complémentaire de santé, droit au séjour pour raisons médicales, lutte contre les refus de soins.

Enfin, pour améliorer la prise en charge et parce qu’on peut parler d’inégalités territoriales face aux hépatites, il est aussi proposé de disposer de données régionales, actuellement fragmentaires, sur la situation épidémiologique et l’organisation des soins, données qui seraient régulièrement actualisées.

Usagers de drogues : réduire davantage les risques

L’usage de drogues par voie injectable est aujourd’hui à l’origine de la majorité des nouvelles contaminations par le VHC. Les usagers de drogues forment ainsi le groupe le plus lourdement touché et le principal «réservoir» de l’infection. Certains dans cette population sont plus à risque: les personnes en situation de précarité, les jeunes, les femmes, les migrants et les personnes détenues. C’est par le partage de seringues ou de petit matériel, et le plus souvent au début du parcours d’injection, que se produisent majoritairement les contaminations. De nouvelles approches de réduction des risques ont fait la preuve de leur efficacité pour diminuer les contaminations : traitements substitutifs aux opiacés (TSO), programmes d’échanges de seringue, lieux et nouveaux outils de « sécurisation » de l’injection et de la consommation…

Le rapport recommande de donner la priorité aux actions de santé publique, par la réduction des risques (RdR) et l’accès aux soins, par rapport aux actions de contrôle légal et de répression des usages de drogues.

Les dispositifs de sécurisation des injections doivent être diversifiés et développés : accompagnement et éducation aux risques ou encore salles de consommation à moindre risque.

Enfin, en milieu pénitentiaire, le dispositif de RdR existant à l’extérieur doit être disponible et de nouvelles mesures, comme le renforcement des interventions associatives et professionnelles, l’accès aux TSO ainsi que l’expérimentation de programmes d’échanges de seringues actuellement non-autorisés doivent être étudiées.

Augmenter le dépistage devant l’importance de l’épidémie cachée

Selon les dernières données épidémiologiques, environ la moitié des 300.000 personnes atteintes d’hépatite B et un tiers des 200.000 personnes atteintes d’hépatite C ignorent encore leur statut sérologique. Du fait des importantes avancées thérapeutiques, ces insuffisances dans le dépistage conduisent à une perte de chance inacceptable pour les personnes atteintes qui accèdent avec retard (ou pas du tout si elles sont maintenues dans l’ignorance de leur statut) aux traitements. Elles sont également potentiellement sources de nouvelles contaminations.

Le rapport insiste donc sur la nécessité d’augmenter le dépistage, en particulier – comme c’est discuté actuellement dans le cas du VIHVIH Virus de l’immunodéficience humaine. En anglais : HIV (Human Immunodeficiency Virus). Isolé en 1983 à l’institut pasteur de paris; découverte récemment (2008) récompensée par le prix Nobel de médecine décerné à Luc montagnier et à Françoise Barré-Sinoussi. – auprès des hommes de 18 à 60 ans (4 à 5 fois plus touchés que les femmes par le VHB). Les experts proposent de proposer un dépistage des 3 virus,VHB, VHC et VIH, chez les hommes n’ayant jamais eu de dépistage de ces virus et qui consultent auprès d’un professionnel de santé, d’une structure offrant une possibilité de dépistage ou qui sont hospitalisé dans un établissement de santé.

Enfin, une autre recommandation est d’associer le dépistage du VHC, à celui du VHB et du VIH chez les femmes enceintes, lors de la première consultation prénatale.

Le rapport préconise également le recours aux tests d’orientation diagnostique (TROD), qui favorisent le dépistage des populations ne fréquentant pas (ou peu) les structures médicales classiques. Les TROD VHC viennent tout juste d’être évalués de façon positive; pour le VHB, le processus de décision suit son cours.

Enfin, Si le dépistage est négatif, une information sur les risques de contamination, en cas de poursuite de conduites à risque, doit être fournie et la vaccination contre le VHB proposée, en particulier par le médecin traitant, principal prescripteur aujourd’hui du dépistage.

Vacciner contre l’hépatite B

La politique vaccinale en vigueur en France depuis 1994 consiste à proposer la vaccination contre le VHB aux personnes à risque élevé d’exposition (soignants, multipartenaires sexuels, usagers de drogues, personnes venant de zones d’endémicité élevée…), aux nourrissons et aux adolescents jusqu’à l’âge de 15 ans.

Or, les taux de couverture vaccinale parmi ces populations sont insuffisants : le taux de couverture est inférieur à 50% chez les usagers de drogues ; il est compris entre 58 et 63% chez les HSH.Par ailleurs seulement 88% des médecins généralistes se déclarent vaccinés, alors que cette vaccination leur est obligatoire. La vaccination des professionnels de santé doit donc être renforcée.

Si la couverture vaccinale des nourrissons est en nette augmentation depuis 2008, celle des adolescents est gravement insuffisante, en raison de polémiques sur un lien supposé avec la survenue de sclérose en plaques et l’arrêt des campagnes de vaccination chez les enfants depuis 1998. La couverture vaccinale est ainsi passée dans ce groupe d’âge de 62% en 2000-2001 à 43% en 2008-2009. La suspicion d’un lien entre cette vaccination et la survenue de maladies démyélinisantes n’a pourtant pas été confirmée et ce, par de nombreuses études scientifiques. Les efforts de vaccination des nourrissons doivent donc être poursuivis, comme ceux auprès des adolescents, qui sont par ailleurs exposés par des pratiques de piercing et de tatouage.

Traiter grâce aux nouvelles molécules

Grâce à des combinaisons de nouvelles molécules à activité antivirale directe (et maintenant sans interféron), des taux très élevés de guérison de l’infection par le VHC sont obtenus, avec des durées de traitement courtes (3 mois) et très peu d’effets indésirables. Ces traitements conduisent à une éradication du virus et préviennent l’évolution vers la cirrhose. Chez les malades qui ont une cirrhose, ces nouveaux traitements permettent de diminuer le risque de cancer du foie et le recours à la transplantation hépatique.

Mais pour le traitement pour toutes et tous, il faudra attendre. Les modélisations et études coût-efficacité conduisent aujourd’hui à privilégier le traitement chez les patients ayant le risque plus élevé de progression de leur infection.

Le rapport suggère donc de traiter en priorité les patients ayant au moins une fibrose significative — stade de fibrose supérieur ou égal à F2 évalué par une biopsie du foie ou beaucoup plus souvent maintenant par des tests non invasifs— et, quel que soit le stade de fibrose, les patients ayant des manifestations extra-hépatiques ou en attente de transplantation, les femmes ayant un désir de grossesse, les usagers de drogues et les personnes détenues. Les experts estiment que ces patients représente environ 50% des personnes vivant avec un hépatite et déjà un coût potentiel de 7 milliards d’euros environ.

Daniel Dhumeaux l’a dit clairement : «Idéalement», il faudrait traiter tout le monde. Jean-François Delfraissy «rêve», comme tous les médecins, «d’éradiquer le virus». Mais aujourd’hui, en fonction des prix annoncés par les laboratoires, il semblerait que ce soit impossible. Avec des coûts estimés à 70 000 euros pour une combinaison de plusieurs molécules, le Pr Victor de Lédinghen, du CHU de Bordeaux, craint que, pour la première fois en France, on puisse refuser à un malade un traitement à cause de son coût.

Les avancées ont également été importantes dans le traitement de l’hépatite chronique B, avec

des agents qui assurent un contrôle très efficace de l’infection. Comme dans l’hépatite C, ces traitements réduisent le risque de cirrhose et probablement de carcinome hépatocellulaire. Leur inconvénient est la nécessité d’une administration prolongée, voire indéfinie. Le rapport souhaite donc la poursuite du développement et de l’évaluation de nouvelles combinaisons d’agents qui pourraient limiter la durée des traitements par les analogues nucléos(t)idiques, et le renforcement des recherches translationnelles (fondamentale et clinique) pour trouver des traitements curatifs (Towards an HBV Cure).

Comorbités

Enfin, rappelons que soigner les hépatites, ce n’est pas seulement éliminer le virus. Victor de Lédinghen insiste sur l’importance des co-morbidités chez les patients atteint d’hépatite virale Et la nécessité de les adresser. La cirrhose est multifactorielle et résulte des effets combinés de facteurs de risques, dont la consommation excessive d’alcool, qui reste la première cause de maladie grave du foie en France.

Le diabète, l’hypercholestérolémie, le VIH sont autant de facteurs de co-morbidité qu’il convient évidemment de rechercher et traiter dans le cadre de la prise en charge des hépatites virales.

A lire également

  • VIH, hépatite C : exigeons des médicaments à des prix acceptables, TRT-5.
  • Hépatites : Guérison pour tous ? Traitement pour chacun ! La santé n’a pas de prix, mais les traitements doivent avoir un juste prix, SOS Hépatites
  • Hépatites virales : le rapport d’experts 2014 est sorti !, Séronet.
  • Hépatites B et C: mieux dépister eñt assurer l’accès inconditionnel aux nouveaux traitements, Médecins du Monde.
  • Recommandations pour les hépatites : dépistage élargi, le coût des traitements en question, le Quotidien du Médecin.
  • Hépatites chroniques B et C : la prévalence hospitalière reste faible mais la mortalité augmente, le Quotidien du Médecin.
  • VHB/VHC : un numéro du BEH consacré aux hépatites chroniques, Le Crips IDF.
5 mars 2013

CROI 2013 — Hépatite C: Nouvelles molécules, nouveaux concepts, nouvelles stratégies, nouveau paradigme, nouvelles attentes, nouvelles déceptions ?

Le Pr Gilles Pialoux est à la CROI 2013, qui se tient cette année à Atlanta, du 5 au 8 mars, et coordonne le E-journal en direct de la CROI 2013 pour La Lettre de l’infectiologue.

Par Gilles Pialoux, vih.org
CROI 2013 Hépatite Hépatite C VHC

> Consulter Le E-journal en direct de la CROICROI «Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections», la Conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes annuelle où sont présentés les dernières et plus importantes décision scientifiques dans le champs de la recherche sur le VIH. 2013.

Depuis 2010, le VHC est pleinement constitutif des travaux scientifiques la Conférence sur les Rétrovirus et les Infections opportunistes (CROI). Après des années d’ignorance et de séparation hermétique entre VIHVIH Virus de l’immunodéficience humaine. En anglais : HIV (Human Immunodeficiency Virus). Isolé en 1983 à l’institut pasteur de paris; découverte récemment (2008) récompensée par le prix Nobel de médecine décerné à Luc montagnier et à Françoise Barré-Sinoussi. à la CROI et VHC à l’AASLD, la recherche sur le traitement de l’hépatite C est omniprésente dès le premier jour de conférence. Passés les agapes des conférences introductives, figurent en effet deux sessions complètes dévouées aux nouveaux traitements de l’hépatite C, mono et co-infection mêlées.

Tout d’abord, une première session très clinique où sont présentés les deux essais français de l’ANRS, l’essai ANRS HC26 avec le Télaprévir (inhibiteur de Protéase du VHC de 1e génération) et l’essai ANRS HC27 avec le Boceprévir (autre inhibiteur de Protéase de VHC de 1e génération) associé à l’interferon pegylé et à la ribavirine chez les personnes coinfectées et déjà traitées. Deux communications remarquées, notamment par la colonie française très présente à la CROI 2013, sise au Georgia World Congres Center d’Altlanta.

D’un coté, l’étude menée avec le Bocéprevir associé à l’Interféron Pégylé et à la Ribavirine dans l’essai ANRS HC27 dit BOCEPREVIH dont Isabelle Poizot-Martin (Hôpital Sainte-Marguerite de Marseille) a présenté les principaux résultats de la réponse précoce au traitement. Il s’agit d’une étude multicentrique ouverte avec 4 semaines en bithérapie initiale puis 44 semaines de trithérapie avec une strict restriction extrême de traitement antirétroviral autorisé (TENOFOVIR ou ABACAVIRAbacavir Ou Ziagen®. Inhibiteur de la transcriptase reverse. + FTC ou 3TC avec ATAZANAVIR + RITONAVIR ou RALTEGRAVIR). Le critère principal était la réponse virologique précoce (EVR) définie par une charge viraleCharge virale La charge virale plasmatique est le nombre de particules virales contenues dans un échantillon de sang ou autre contenant (salive, LCR, sperme..). Pour le VIH, la charge virale est utilisée comme marqueur afin de suivre la progression de la maladie et mesurer l’efficacité des traitements. Le niveau de charge virale, mais plus encore le taux de CD4, participent à la décision de traitement par les antirétroviraux. indétectable à la semaine 16. Les résultats de l’analyse intermédiaire ont été donnés chez 64 des 69 patients qui ont démarré le traitement, 77% d’entre eux avait un génotype 1a et 11 patients (17.2%) étaient au stade de cirrhose authentifiée par une biopsie hépatique. Les patients étaient préalablement rechuteurs, non répondeurs, en réponse partielle ou en réponse nulle à un précédent traitement. La médiane de CD4 était à 728/mm3. Tous, ou presque, avaient une charge virale inférieure à 500 copies/ml (95.3%). A la semaine 16, sur le critère principale d’évaluation de cette analyse intermédiaire, 39 sur 64 (60.9% sur l’abstract, 63 % lors de la présentation) avaient une charge virale indétectable, ce qui est sensiblement ce que l’on observe chez les patients de génotype 1 mono infectés en trithérapie avec ces molécules.

Pour sa part, Laurent Cotte (Hospices Civiles de Lyon) a présenté les résultats intermédiaires de l’essai TELAPREVIH (ANRS HC26) avec cette fois l’autre inhibiteur de Protéaz disponible en France, qu’est le Télaprévir. Ici, il s’agissait de génotype 1. La restriction des molécules antirétrovirales étaient sensiblement la même avec l’EFAVIRANZ possible dans cet essai. Les patients ont tous reçus 4 semaines de bithérapie suivies par 12 semaines de trithérapie puis 32 à 56 semaines de bithérapie. La durée totale de traitement étant basée sur la réponse à S8. La définition de la réponse virologique précoce était la même, évaluée à S16. 70 Patients ont été inclus, 69 ont démarré le traitement. 16 des patients étaient à un stade de fibrose F3 et 23 % à un stade de fibrose F4. Les réponses au traitement au préalable étaient sensiblement les mêmes que pour l’essai BOCEPREVIH. 28% des patients ont présentés des effets indésirables, grave 3 – 4, contre 25% dans l’essai BOCEPREVIH. Il s’agissait essentiellement de 4% de réactions cutanées, mais 58% des patients ont eu recours à l’EPO, 12% des transfusions sanguines, 4% au GCSF. Malgré cette toxicité hématologique la réponse précoce a été obtenue chez 88.1% des patients au stade de fibrose 1 – 2 et chez 88.9% des patients au stade F3 F4. Soit une réponse, bien que difficilement comparable puisqu »il s’agit dans les deux cas d’une analyse intermédiaire et que rien ne sert de courir … selon la fable célèbre. L’objectif étant la guérison soit la réponse virologique soutenue après arrêt du traitement.

Un grand nombre de molécules en développement

Le plus spectaculaire demeure sans conteste le nombre de molécules en développement contre le VHC : inhibiteurs de protéase de deuxième génération, Inhibiteurs de la polymérase nucléoside ou nucléotides, inhibiteurs de la polymérase non nuclésosidiques, autres inhibiteurs anti-NS5A, etc. Avec des firmes déjà pour la plupart largement impliquées dans le VIH qui possède un long pipeline de molécules et de combinaisons «maison» à l’image de GILEAD mais aussi de ABBOTT, BMS, Bohringer, MSD, TIBOTEC, GSK, Vertex…

A Atlanta ont notamment été présentés les résultats de traitements se passant de l’interféron et des inhibiteurs de protéase de 1e génération comme l’association ABT 450 avec du Norvir (inhibiteur non nucléosidique du VHC) et la Ribavirine chez les patients non répondeurs. C’est en effet le cas maintenant dans l’industrie du VHC de présenter des associations « incestueuses » de trois molécules ou de deux molécules issues de la même firme comme l’association ABT 450 /ritonavir (un inhibiteur de protéase du VHC boosté) + ABT 333 (ou ABT 072) (2 inhibiteurs de la polymérase NS5B non nucélosidiques) + Ribavirine. La communication de Eric Lawitz (# 38) de San Antonio fut assez percutante sur des petits effectifs et des durées de traitement raccourcies (12 semaines seulement) avec pour les trois groupes de patients naifs genotype 1 et non cirrhotiques des taux de réponse virologique soutenue (RVS) à la semaine 12 (entendez guérison) entre 91% et 95% mais seulement 47% chez les non-répondeurs à un traitement préalable. Ceci ne remettant pas en cause le traitement mais peut-être sa durée chez ces patients.

Autre associations tout aussi attendues celle du Sofosbuvir (le plus avancé des analogues nucléotidiques) et Ledipasvir (GS-5885)de GILEAD associés à la Ribavirine chez des patients mono-infectés naïfs, ou répondeurs nuls à un traitement préalable, tous de génotype 1 (Etude ELECTRON). Là-aussi sur de petits effectifs et une durée raccourcie à 12 semaines de traitement les résultats sont saisissants: 99% de RVS à la semaine 12 pour les répondeurs nuls et 100% pour les patients naifs ! (# 41 LB)

Et enfin d’autres études remarquées et attendues: l’étude START Verso 4 avec une association mixte cette fois, associant le Faldabervir (inhibiteur NS5A) et la Ribavirine chez les patients co-infectés par le génotype 1 du VHC. Avec 80 % de réponse précoce en analyse intérimaire (#40 LB)

Test and treat

L’autre session de l’après midi est plus axée sur les concepts avec enfin l’apparition du Test and Treat dans la sphère de l’hépatite C et aussi les modifications que devraient induire toutes ces nouvelles molécules sur les perspectives de traitement, le choix des patients à traiter et à re-traiter et, aussi la perception de la maladie VHC, non pas comme une maladie «seulement» virale et hépatique mais comme une maladie inflammatoire chronique affectant plusieurs organes (système nerveux central, reins, cœur, etc.).

La première raison de cette omniprésence du traitement de l’hépatite C à un conférence sur les rétrovirus, est la complexité, jusque-là, à transposer les données issues des patients mono-infectés par le VHC aux co-infectés notamment du fait de stade de fibrose très avancée, d’interaction médicamenteuse, de complexité de co-observanceObservance L’observance thérapeutique correspond au strict respect des prescriptions et des recommandations formulées par le médecin prescripteur tout au long d’un traitement, essentiel dans le cas du traitement anti-vih. (On parle aussi d'adhésion ou d'adhérence.) et de la question posée récemment par plusieurs sociétés savantes (SFLS, AFEF, SPLIF, SFMI (journée scientifique du 29 11 2012 et recommandations en cours de rédaction)), la question globale de savoir si en 2013 les recommandations pour la prise en charge des mono infectés valent pour les co-infection ou doivent entre constamment ou partiellement adaptées.

La seconde raison est que les progrès apportés dans le dépistage, la mise sous traitement, la bonne rétention sous traitement et dans les essais, l’amélioration des critères de suivis thérapeutiques pour obtenir, l’aide à l’observance nécessaire aux traitements du VC sont pour la plupart issus de la recherche sur le VIH et adaptés. Mais si l’on compare les cascades, il n’y a pas un seul pays comme c’était le cas dans le VIH qui arrive à un contrôle virologique dépassant les 50% comme c’est le cas dans la cascade de la FHDH avec 56% de charge virales VIH inférieurs à 50 copies et il par exemple assez singulier que la France s’est dotée d’un plan national de lutte contre le VIH et les ISTIST Infections sexuellement transmissibles. , d’un plan hépatite qui va probablement être reconduit mais qu’on ne connait toujours pas la physionomie de l’épidémie cachée de VHC qui conserverait environ 170 000 des 395 000 personnes vivant avec le VHC en France…

Troisième raison de cette confrontation VIH/VHC, le changement de paradigme dans le VHC. Toute question est de savoir si les critères de traitement qui ont été établis dans ces deux pathologies à un moment donné, avec des molécules données, avec une connaissance de la maladie sur le plan systémique donnée, avec des contextes économiques donnés ne sont pas entièrement à reposer à l’aune des nouvelles molécules, notamment dans le VHC. Avec cette interrogation en filigrane dans le VIH comme dans le VHC, ne faut-il pas favoriser le Test and Treat (mieux dépister, mieux prendre en charge, mieux suivre, mieux traiter) et à terme traiter tout le monde dans les pays ayant un contexte économique favorable ?

Enfin, il est une dimension qui va sans doute être encore plus prégnante chez les patients co-infectés VIH VHC que chez les mono-infectés et qui apparaissait déjà dans la conférence de la AASLD de novembre 2012 à Boston : est-ce que la gestion de l’attente des molécules anti-VHC à venir n’est pas à encadrer médicalement avec des recommandations spécifiques et comme cela a été le cas dans toute l’histoire du VIH, ne sommes-nous pas déjà à devoir gérer cette attente et aussi les déceptions qu’elle suscite? Exemple d’élément de déception, il existe des schémas de traitements qui voient le jour avec des résultats extrêmement spectaculaires suscités. Et parallèlement se poursuivent – et seront peut être les premiers à avoir les autorisations de mises sur le marché ou des ATUATU Autorisation Temporaire d’Utilisation. Autorisation permettant aux malades d’avoir un accès précoce aux médicaments, avant ou hors AMM. Procédures souvent utilisée dans l'histoire du sida. – des schémas avec certes des nouvelles molécules mais aussi et encore l’Interféron. Que ce soit des stades précoces ou à des stades avancés de cirrhose et ce principalement dans le génotype 1. Or la plupart des cliniciens et la plupart des patients attendent des traitements sans Interféron. D’où une gestion de la déception évidente. Espérons que ce n’est qu’une passade et que l’on ne fera pas attendre des patients inutilement sans aucune maitrise du calendrier.

27 janvier 2014

VHC — Le Sofosbuvir reçoit son autorisation de mise sur le marché européen

On l’attendait, elle est arrivée : la commission européenne vient d’octroyer le 17 janvier dernier l’autorisation de mise sur le marché (AMM) du sofosbuvir, développé par Gilead-Sciences pour le traitement de l’hépatite chronique C sous la marque Sovaldi®.

Par Gilles Pialoux, vih.org
AMM Europe Hépatite Hépatite C Sofosbuvir VHC

C’est la première AMMAMM Autorisation de Mise sur le Marché. Procédure administrative qui autorise un laboratoire pharmaceutique à commercialiser une molécule. d’une nouvelle arme thérapeutique contre le VHC dont il a déjà été question sur Vih.org. C’est aussi la première de cette nouvelle classe thérapeutique des inhibiteurs nucléotidiques de la polymérase du VHC, administrée par voie orale, qui permet dans un certain nombres de cas de traiter le VHC sans passer par la case Interféron.

Cette autorisation de mise sur le marché concerne 28 pays de l’Union Européenne et fait suite, comme c’est le cas pour ces molécules d’une nouvelle classe à une procédure accélérée de l’agence européenne des médicaments (Emea). Elle est la suite logique des résultats accumulés par la firme concernant l’utilisation de cette molécule – avec ou sans Peg Interferon, chez les patients naïfs de traitement ou pré-traités, (dans les études NEUTRINO, FISSION, FUSION, POSITRON, VALENCE), et aussi chez les patients co-infectés par le VIHVIH Virus de l’immunodéficience humaine. En anglais : HIV (Human Immunodeficiency Virus). Isolé en 1983 à l’institut pasteur de paris; découverte récemment (2008) récompensée par le prix Nobel de médecine décerné à Luc montagnier et à Françoise Barré-Sinoussi. (PHOTON 1).

Le cadre de cette AMM peut sembler complexe, et ce, à cause des changements réglementaires en France concernant les molécules sortant d’une autorisation temporaire d’utilisation (ATUATU Autorisation Temporaire d’Utilisation. Autorisation permettant aux malades d’avoir un accès précoce aux médicaments, avant ou hors AMM. Procédures souvent utilisée dans l'histoire du sida.) dite «de cohorte». Le cadre de l’AMM fixé le 17 janvier est pour l’instant le même que celui qui permettait l’octroi de la molécule dans le cadre de l’ATU de cohorte, à savoir que le Sofosbuvir est «indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’infection virale C chronique  en association avec d’autres molécules, présentant la maladie à un stade avancé et pour lesquels il n’existe pas d’alternative thérapeutique appropriée». Cela concerne aussi «les patients sur liste d’attente pour une transplantation hépatique ou ayant subi une transplantation hépatique et présentant une récurrence de l’infection par le virus de l’hépatite C agressive ».

La question du prix

L’applicabilité de l’autorisation de mise sur le marché dans le périmètre de l’ATU est suspendu à la fixation du prix. Une question du prix non accessoire, dans la mesure où il est fixé à 1 000 dollars US (780 euros) le comprimé pour des traitements entre 12 et 24 semaines dans le cadre de l’ATU américaine1Voir le communiqué de presse de Médecins du monde à ce sujet.. Le traitement peut par ailleurs êtres pllus longs lorsqu’il s’agit d’une transplantation hépatique, puisque le traitement est poursuivi dans ce cas jusqu’à l’intervention chirurgicale.

Le cadre de l’AMM prévoit que globalement tous les patients, quelque soit le type de virus (génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6), puissent accéder à un traitement, que ce soit associé à la Ribavirine et à Peg Interferon avec des traitements de 12  semaines, ou associé seulement à la Ribavirine chez des patients notamment intolérants à l’Interferon pégylé pour un traitement de 24 semaines.

Concrètement la molécule sera disponible uniquement en pharmacie dès que l’ATU de cohorte sera close, dans les prochains jours, avec une dispensation uniquement en pharmacie hospitalière. Les caractéristiques du produit sont disponibles sur www.emea.europa.eu et les précautions d’emploi sont, somme toute assez restreintes : Elles imposent une contraception chez les femmes en âge de procréer et d’éviter les molécules ayant des interactions négatives telles les inducteurs de la pP-gp (Rifampicine, Millepertuis, Carbamazepine …etc), qui sont contre indiqués avec cette molécule.

Une avancée thérapeutique importante

Selon Gilead, à ce jour près de 3 000 patients ont reçu au moins une dose de Sofosbuvir au cours des études de phase 2 et de phase 3 avec une bonne tolérance clinique et des événements indésirables le plus souvent d’intensité modérée.

Cela représente indiscutablement une avancée thérapeutique importante. Le champ thérapeutique théorique est donc imposant mais ne réglera pas tous les problèmes des patients infectés par le VHC. Notamment en l’absence de donnée concernant les stades très avancés de cirrhose décompensée et aussi chez les patients déjà lourdement prétraités par des associations de tri thérapies Interferon + Ribavirine + inhibiteur de protéase.  

Le lancement du Sofosbuvir marque une étape historique dans la prise en charge des patients infectés par le VHC sans qu’on sache précisément si cette molécule et les suivantes des autres laboratoires vont permettre de régler les 3 problèmes majeurs que pose l’infection par le VHC en santé publique: Le nombre important dans les pays industrialisés d’infections non diagnostiquées (autour de 40% en France), l’importance des diagnostics tardifs faits encore au stade de cirrhose et enfin la problématique d’accès de ces molécules innovantes et coûteuses dans les pays du Sud et sa régulation dans l’économie de plus en plus contrainte des pays du Nord.

Notons que d’autres molécules sont actuellement disponibles dans un cadre de plus restreint, tel le siméprevir qui est un inhibiteur de protéase de Janssen et l’azunaprévir, inhibiteur de protéases de BMS, ainsi que le Daclatasevir (BMS), toutes deux actuellement disponibles en ATU nominative.

Gageons qu’un certains nombre de patients, notamment ceux ayant des stades de fibrose nuls ou peu évolués, vont attendre impatiemment les premières associations de ces molécules. Leur efficacité semble en effet impressionnante, à l’instar de la publication le 16 janvier dans le New England Journal of Medecine par Sulkowski MS. et al., et des résultats extrêmement encourageant de l’association Daclatasvir + Sofosbuvir, précisément, chez les patients infectés par le VHC de génotype 1 en échec d’inhibiteur de protéase de première génération – Bocéprévir ou Télaprevir – et ayant des stades de fibrose Fo-F2.

D’autres associations ont aussi montré d’imposants résultats, telle l’association Siméprevir + Sofosbuvir (étude Cosmos : CROICROI «Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections», la Conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes annuelle où sont présentés les dernières et plus importantes décision scientifiques dans le champs de la recherche sur le VIH. 2013 abstract 155LB ) ou l’association Sofosbuvir + Lédipasvir (New England Journal of Medecine 2013 ; 368 :34-44) dans l’étude Electron, ou encore l’association Faldaprevir + Déléobuvir dans l’étude Sound – C2 publiée aussi dans le New England of Medecine (369 : 630 – 9).

27 janvier 2014

Sofosbuvir, le nouveau médicament de Gilead : Une espoir pour les personnes vivant avec l’hépatite C, mais combien y auront accès?

Au moins 185 millions de personnes dans le monde ont été infectées par le virus de l’hépatite C (VHC), 90% d’entre elles vivent dans les pays à revenu faible et moyen. Mais moins de 2% des personnes éligibles ont accès au traitement de référence actuel combinant Interféron Pégylé et la Ribavirine, le prix de ce traitement pouvant aller jusqu’à 13 000 euros dans certains pays, près de dix fois le PIB par habitant.

Par Médecins du monde

Les maladies du foie liées au VHC tuent environ 350 000 personnes par an, alors que l’on peut guérir de l’hépatite C.

Le 6 décembre 2013, La FDA (l’agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux) approuvait la mise sur le marché du sofosbuvir (Sovaldi). Le sofosbuvir et les autres antiviraux à action directe (AAD) actuellement en développement et bientôt sur le marché présentent des taux de guérison plus élevés, ils sont plus puissants, mieux tolérés et devraient permettre de raccourcir la durée du traitement actuel. Le sofosbuvir lorsqu’il est combiné avec l’interféron pégylé ou d’autres AAD affichent des taux de guérisons nettement meilleurs (atteignant jusqu’à 90-100% selon les essais cliniques). Pourtant, avec un prix de vente estimé dans les pays riches entre 58 000 et 65 500 euros, le sofosbuvir va rester hors de portée de la grande majorité des personnes vivant avec le VHC.

Mais le sofosbuvir et les autres AAD bientôt sur le marché ne sont pas censés coûter si cher. Ils peuvent être produits sous forme générique pour une infime partie du prix, tout comme les antirétroviraux utilisés contre le VIHVIH Virus de l’immunodéficience humaine. En anglais : HIV (Human Immunodeficiency Virus). Isolé en 1983 à l’institut pasteur de paris; découverte récemment (2008) récompensée par le prix Nobel de médecine décerné à Luc montagnier et à Françoise Barré-Sinoussi./sidaSida Syndrome d’immunodéficience acquise. En anglais, AIDS, acquired immuno-deficiency syndrome.. Par exemple, le coût de production de 12 semaines de Sofosbuvir en générique coûterait en réalité de 50 à 100 euros1Hill A, Khoo S, Ford N. What is the minimum cost per person to cure HCV? 7th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention, Kuala Lumpur, Malaysia, July 2013 [TULBPE16].

L’épidémie de VIH/sida a montré que bien plus que le coût de déve¬loppement et de production, c’est l’appât du gain qui rend les prix des médicaments scandaleusement élevé. La mise en compétition avec les génériques a permis des réductions de prix drastiques, permettant ainsi à des millions de personnes d’accéder à ces traitements vitaux.

Médecins du Monde demande:

> Aux firmes pharmaceutiques, Gilead en particulier, de proposer des prix proches des coûts de productions, pour l’ensemble des patients, y compris ceux dans les pays à revenu faible et intermédiaire. Sachant que le coût de production pour les futurs traitements de 12 semaines (deux AAD et Ribavirine) est estimé entre 70 et 180 euros2Hill A, Khoo S, Ford N. What is the minimum cost per person to cure HCV? 7th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention, Kuala Lumpur, Malaysia, July 2013 [TULBPE16]

> Aux firmes pharmaceutiques de ne pas entraver la production de génériques et de ne pas interférer avec le devoir des gouvernements à garantir le droit à la santé de leurs populations ; en particulier, le droit de ne décerner des brevets qu’aux seules innovations thérapeutiques, le droit de révoquer des brevets abusifs ou le droit d’émettre des licences obligatoires dans le but de protéger la santé publique

Nous ne pouvons accepter que plus de gens meurent d’une maladie pourtant curable et nous devons tirer les leçons de la lutte contre le VIH/sida en exigeant que les médicaments soient vendus à des prix abordables pour tous, maintenant ! Etre incapable d’appliquer ces leçons serait un scandale impardonnable.

4 mars 2014

CROI 2014 — J -1 : Casse tête chinois

Le Pr Gilles Pialoux est à la CROI 2014, qui se tient cette année à Boston, du 3 au 6 mars, et coordonne le E-journal en direct de la CROI 2014 pour La Lettre de l’infectiologue

Par Gilles Pialoux, vih.org
Conférence Congrès CROI 2014 Recherche Vieillir avec le VIH

> Consulter Le E-journal en direct de la CROI 2014.

La CroiCROI «Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections», la Conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes annuelle où sont présentés les dernières et plus importantes décision scientifiques dans le champs de la recherche sur le VIH. c’est toujours LE moment de tester les concepts de la lutte contre le VIHVIH Virus de l’immunodéficience humaine. En anglais : HIV (Human Immunodeficiency Virus). Isolé en 1983 à l’institut pasteur de paris; découverte récemment (2008) récompensée par le prix Nobel de médecine décerné à Luc montagnier et à Françoise Barré-Sinoussi.. Il en est un qui n’attendra pas l’opening session, ni la suite, c’est celui de «aging», ce concept, improprement traduit par «vieillissement » alors que le sens du mot mixte probablement âge et maturité. De l’aging il fut question dès le salon Air France à Roissy, terminal 2E.

Non pas l’impact de l’inflammation chronique et/ou de la réplication VIH sur la pluri-sénescence des personnes vivant avec le VIH (PLWA), dont il sera question plus tard (25 abstracts), mais plus prosaïquement du poids des ans sur les leaders de la lutte contre le sidaSida Syndrome d’immunodéficience acquise. En anglais, AIDS, acquired immuno-deficiency syndrome.… Imaginez une poignée d’habitué(e)s français(es) de quelques 21 éditions de la CROI, – rétro plus gold – discourant autour d’un verre, qui de son arythmie, qui de ses méthodes de contention (pour le vol, par pour le SM !), qui de ses hypotenseurs ou de son anti-coagulation… La lutte contre le sida et les malades vieillissent. Nous aussi.

Une fois de plus c’est une CROI tardive dans l’année, rétrécie et raccourcie d’une journée. D’où sans doute une certaine nostalgie, amplifiée sans doute par les vapeurs … du dernier film de Cédric Klapisch*, des CROI passées ou l’on pouvait suivre parallèlement la finale du superBowl sur les écrans TV, – parsemant la gigantesque salle des posters, avec les Rolling Stones en direct (CROI 2006), les élections OBHAMA 1 (CROI 2008), le dédain des Organisateurs US à l’égard du Prix Nobel de Médecine Françoise Barré-Sinoussi (CROI 2009) ou le mouvement contre la proposition 8 en CROI 2010 californienne et son lobbying LGBT… Par contre nul ne regrettera d’avoir échappé à une CROI trans-saint-Valentin : des môles entiers remplis de cœurs, de loves, de gifts jusqu’à la nausée. A force de retarder la CROI au niveau calendaire on devrait pouvoir l’année prochaine atteindre la Journée internationale de la Femme. En tout lien d’intérêt (LI) on citera, en clin d’œil, le poster de Christine Durier et al (P 555) sur les analyses poolées des essais ANRS Intreprim et Primstop analysant les suites à 6 mois de 18 mois de traitement de la primo-infectionPrimo-infection Premier contact d’un agent infectieux avec un organisme vivant. La primo-infection est un moment clé du diagnostic et de la prévention car les charges virales VIH observées durant cette période sont extrêmement élevées. C’est une période où la personne infectée par le VIH est très contaminante. Historiquement il a été démontré que ce qui a contribué, dans les années 80, à l’épidémie VIH dans certaines grandes villes américaines comme San Francisco, c’est non seulement les pratiques à risques mais aussi le fait que de nombreuses personnes se trouvaient au même moment au stade de primo-infection. et l’une de ses conclusions : «Women were more likely to control viral replication than men.»

Mais il n’a pas que les années qui se comptent. Le programme complet, grâce à la recherche avancée de Adobe Reader livre, à 37 000 pieds au dessus de l’atlantique, les tendances comptables de la CROI 2014. Non sans surprises.

Hépatite C au programme

A commencer par ce glissement, amorcé l’an passé avec l’intrusion de l’hépatite C dans la CROI. Malgré un AASLD et une EASL copieuses sur ce front là, de hépatotrope la CROI est devenue hépatophile. Plus de 135 occurrences pour le thème HCV ou Hepatitis C ! Là où indiscutablement le Treatment as Prevention (TASPTasp «Treatement as Prevention», le traitement comme prévention. La base du Tasp a été établie en 2000 avec la publication de l’étude Quinn dans le New England Journal of Medicine, portant sur une cohorte de couples hétérosexuels sérodifférents en Ouganda, qui conclut que «la charge virale est le prédicteur majeur du risque de transmission hétérosexuel du VIH1 et que la transmission est rare chez les personnes chez lesquelles le niveau de charge virale est inférieur à 1 500 copies/mL». Cette observation a été, avec d’autres, traduite en conseil préventif par la Commission suisse du sida, le fameux «Swiss statement». En France en 2010, 86 % des personnes prises en charge ont une CV indétectable, et 94 % une CV de moins de 500 copies. Ce ne sont pas tant les personnes séropositives dépistées et traitées qui transmettent le VIH mais eux et celles qui ignorent leur statut ( entre 30 000 et 50 000 en France).) recule (2 références). Ce même concept de TasP né à la CROI, scientifiquement indiscutable, mais dont le passage à l’échelle pour le contrôle de l’épidémie pose de plus en plus de problèmes. Le TasP si séduisant depuis l’essai HPTN 052 devenu aujourd’hui pour certains un leurre. Y compris dans notre propre France dont on pressent, d’ores et déjà, que la recommandation de «traitement universel » pour cause de TasP, telle que présent au sein du Rapport d’Experts 2013, n’est que peu ou prou – et ne sera guère plus ? – appliquée par les prescripteurs. D’autres reculs sont à noter comme la PrePPrep Prophylaxie Pré-Exposition. La PrEP est une stratégie qui permet à une personne séronégative exposée au VIH d'éliminer le risque d'infection, en prenant, de manière continue ou «à la demande», un traitement anti-rétroviral à base de Truvada®.  (32), la circoncision (2), le concept «cure » (14). Alors que le Système Nerveux Central (20) est toujours aussi présent et « chartérisé », même si l’on voit poindre d’autres chemins physio-pathogéniques comme la maladie des petits vaisseaux (# 35).

L’hépatite C est reine en cette CROI 2014. Mardi 4 mars 2014, premier jour des hostilités réelles, après un petit tour de chauffe en plénière autour du HPV puis des usagers de drogues à …Kuala Lumpur (renvoi d’ascendeur avec la dernière conférence de l’IAS) c’est l’histoire des Direct Acting Antiviral (DAA) qui continue de s’écrire, avec en filigrane ce qui arrive après la commercialisation du sofosbuvir. Dont l’association Daclatasvir + Simeprevir +/- ribavirine avec Christophe Hezode (# 28 LB) pour l’essai League-1 et le génotype 1, l’association Daclatasvir + Asunaprevir + BMS-791325 (-# 25) toujours avec le génotype 1, l’essai Pearl-III (# 29 LB) avec ABT- 450/r/267 + ABT-333 ± Ribavirine, mais aussi en ce qui concerne la co-infection plus légitime en cette CROI, l’essai Start Verso 4 (#23) – déjà présenté partiellement – avec Faldaprevir + pegIFn +/-Ribavirine , l’essai PHOTON-1 (#26) avec Sofosbuvir + Ribavrine dans les génotypes 1-3, l’essai C-212 (#24) avec Simeprevir + PegIFN/ribavirine, … Du lourd. Sans compter la dynamique de la charge viraleCharge virale La charge virale plasmatique est le nombre de particules virales contenues dans un échantillon de sang ou autre contenant (salive, LCR, sperme..). Pour le VIH, la charge virale est utilisée comme marqueur afin de suivre la progression de la maladie et mesurer l’efficacité des traitements. Le niveau de charge virale, mais plus encore le taux de CD4, participent à la décision de traitement par les antirétroviraux. VHC dans le sperme au cours de la primo-infection VHC chez les patients VIH+ (# 676) et les comportements à risque VHC chez les HSHHSH Homme ayant des rapports sexuels avec d'autres hommes.  (# 675). Reste à comprendre pourquoi l’hépatite C est aussi présente à la CROI alors que d’autres enjeux majeurs agitent les débats scientifiques autour du VIH. Certes la plupart des firmes impliquées dans la recherche et développement des DAA anti-VHC sont déjà présentes dans le VIH : GILEAD, Abbvie, BMS, Bohringer, MSD, Janssen, GSK, Vertex… Mais cette CROI 2014 risque néanmoins de passer encore à côté de l’occasion de dresser les passerelles évidentes qui existent entre lutte contre le VIH et lutte contre le VHC : les progrès apportés dans le dépistage, la mise sous traitement précoce, la connaissance de l’épidémie cachée, l’effet cascade entre dépistage et contrôle virologique, la bonne rétention sous traitement et dans les essais, l’amélioration des critères de suivis thérapeutiques, l’aide à l’observanceObservance L’observance thérapeutique correspond au strict respect des prescriptions et des recommandations formulées par le médecin prescripteur tout au long d’un traitement, essentiel dans le cas du traitement anti-vih. (On parle aussi d'adhésion ou d'adhérence.), sont pour la plupart issus de la recherche sur le VIH et adaptable au VHC.

Coté comptabilité encore, on notera le creuset entre les pays africains anglophones, de culture médicale britannique, liés aux ACTGACTG Aids Clinical Trials Group, l’organisation américaine des centres de soins et d’essais cliniques sur le sida. https://actgnetwork.org/, qui dominent les pays africains de la francophonie par le nombre de communications. En attestent les occurrences dans le programme de cette CROI 2014 par pays : Afrique du Sud (220), Ouganda (175), Kenya (137), Sénégal (9), Cameroun (4), Burkina Faso (4)… La France (424) notamment avec l’ANRS reste second dernière le pays organisateur (2629), bien loin devant les autres pays européens.

Parmi les tendances on retiendra, enfin, cette nouvelle mode assez consternante du résultat d’un essai apparaissant dans le programme dès le titre, à l’instar de l’essai PEAL-III ( SVR > ou = à 99 % après 12 semaines de l’association anti-VHC suscitée) ou de l’essai NEAT-1/ANRS 143 (non infériorité de l’association Raltegravir + Darunavir/norvir versus Tenofovir/FTC + Darunavir/ritonavir) en première ligne. Grand essai européen dont les résultats arrivent un peu après la bataille tant on observe du rififi dans les INIINI Les inhibiteurs de l’intégrase, ou anti-intégrases sont l'une des dernières classes d’antirétroviraux. Ils agissent en empêchant le VIH d’intégrer son message génétique dans celui de la cellule cible. Ces médicaments ont un profil de résistances différent des autres molécules, ce qui les rend intéressants en cas de multi-résistances face aux autres traitements. (inhibiteurs d’intégrase) avec l’arrivée récente du dolutegravirdolutegravir Le dolutégravir, nom de marque de Tivicay® et présent dans Juluca® et Triumeq®, appartient à la une classe de médicaments antirétroviraux appelés inhibiteurs de l'intégrase. Il est utilisé en combinaison avec d'autres médicaments anti-VIH. et de l’elvitegravir.

Et puis plus grave encore. Passe que le sac du congrès soit vide et que le congressiste se doit de télécharger lui-même les abstracts sur www.croi2014.org, mais on nous a privé pour la première fois de mémoire de croïste du petit cahier à spirale estampillé CROI. Mr Obama, please…

5 mars 2014

CROI 2014 — J 1 : RDR et Guérison du VHC

Le Pr Gilles Pialoux est à la CROI 2014, qui se tient cette année à Boston, du 3 au 6 mars, et coordonne le E-journal en direct de la CROI 2014 pour La Lettre de l’infectiologue

Par Gilles Pialoux, vih.org
CROI 2014 Hépatite Hépatite C RDR Drogues VHC

> Consulter Le E-journal en direct de la CROI 2014.

Ce mardi 4 mars 2014, dans l’immense auditorium du Hynes Convention Center de Boston où est sise la 21e CROICROI «Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections», la Conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes annuelle où sont présentés les dernières et plus importantes décision scientifiques dans le champs de la recherche sur le VIH., les organisateurs ont du nez de solliciter Adeeba Kamarulzaman (Université de Malaya, Kuala Lumpur) sur le thème de « HIV in people who use drugs » pour ouvrir réellement cette CROI 2014.

Un brin nervous, selon ses propres mots, la Malaisienne a donné une leçon de real politik et de pragmatisme épidémiologique, qui lui valurent quelques applaudissements per-talk. Certes, les usagers de drogues ne représentent « que » 1 % des cas incidents du VIHVIH Virus de l’immunodéficience humaine. En anglais : HIV (Human Immunodeficiency Virus). Isolé en 1983 à l’institut pasteur de paris; découverte récemment (2008) récompensée par le prix Nobel de médecine décerné à Luc montagnier et à Françoise Barré-Sinoussi. en vision planétaire. Mais l’usage de drogues constitue, dans certaines régions, ou certaines populations, une épidémie nichée où le poids de la politique, de la réduction des risques (RDR) – ou pas – et des lois répressives sur l’usage est déterminant. Avec l’émergence de 3* populations cibles désormais: les femmes, les adolescents et les HSHHSH Homme ayant des rapports sexuels avec d'autres hommes. .

Quelques chiffres pour ceux qui ont loupé le pitch: dans le monde, sur 100 usagers de drogues IV, seuls 8 reçoivent des produits de substitution aux opiacés (OBT), et 2 seringues neuves sont échangées par mois et par usager dans le monde! En Chine, les UDIV ont augmenté de 30%, la Russie a diminué sa politique de RDR de 60% pour les programmes d’échange de seringues entre 2010 et 2011 (123 000 à 49 090), et l’Amérique d’Obama a stoppé le grantfédéral pour les programmes d’échange de seringues. Et selon Bourne et al. (IHRA), les pratiques d’injection chez les HSH en Grande Bretagne sont passées de 5% en 2011-2012 à 10% en 2012-2013. Et puis il est des raccourcis de l’histoire comme stigmate de désespérance avec la situation en Ukraine: 74% d’échanges de seringues en prison, 19% des UD VIH+ seulement sous HAART, seuls 37% des usagers engagés dans la RDR, un taux inferieur en cela au… Kenya. Bien que tout cela soit clairement coût-effectif. Et puis, en guise de bouquet final, cette incrustation sur une diapositive résumant le poids de l’addictophobie et l’impact négatif sur l’épidémie des lois qui pénalisent l’usage malgré l’appel de Vienne: la consommation d’héroïne a augmenté de 380% entre 1980 et 2010 et, parallèlement, le prix de l’héroïne a diminué de -79% en EUROPE… Applaudissements.

Direct Acting Antiviral

Comme annoncé dans l’e-journal du 3* mars, c’est l’histoire des Direct Acting Antiviral (DAA) anti-VHC qui continue de s’écrire, y compris à la CROI. Avec des combinaisons de 3* AAA ciblées sur 3* sites de réplication virale VHC, avec des temps de traitement 3* fois plus courts et, comme le soulignera le facétieux Jürgen Rockstroh en habits de chairman, « 3* fois plus chers ». On n’en est pas encore au combo de trois molécules mais déjà de deux, à l’image de l’association deux en un SOFOSBUVIR + LEDIPASVIR (FDC) 400 mg/90 mg apparaissant dans le spectaculaire essai SYNERGY (27 LB).

À noter, au-delà des nouvelles molécules anti-VHC, l’introduction de nouveaux concepts tels que « All-oral combination« , dans l’essai BMS (#25), plus satisfaisant que « IFN-free » ou « Ribavirine free », comme s’il s’agissait de liberté… Si la session confirme que l’interféron pégylé a encore des années/mois devant lui, dans certaines indications anti-VHC, notamment avec le génotype 3 ou les patients prétraités, c’est le traitement anti-VHC qui fleurte déjà avec le concept de HAART. L’éradication en sus. Parmi les promus de 3* DAA sur 3* sites du VHC, on notera l’association daclatasvir + asunaprevir et BMS-791325 dans le génotype 1, telle que présentée par Trevor Hawkins ( # 25, voir infra), aux résultats plus que prometteurs. Et l’annonce des essais UNITY 1 et UNITY 3 en Phase III. Dans le même ordre d’idée, mais sur des effectifs plus réduits, on retiendra l’essai en 3* bras (27 LB) SYNERGY présenté par Anita Kohli : bras A = SOFOSBUVIR + LEDIPASVIR 12 semaines en combo (FDC) 400 mg/90 mg, bras B = GS 9669 inhibiteur non nucléosidique anti-NS5A + SOFOSBUVIR + LEDIPASVIR en combo 400 mg/90 mg pendant… 6 semaines », bras C = GS 9451 80 mg/j (Un IP) + Combo SOFO/LEDI sur 6 semaines. L’avenir des phases III dira si des temps aussi courts sont bien raisonnables, même dans une économie contrainte. On notera au passage l’utilisation de deux molécules de même site d’action, dans la droite ligne des associations nucléosidiques anti-VIH. L’adjonction de la troisième molécule justifiant, selon Anita Kohli, le raccourcissement de la durée de traitement. Et le retour de l’effet « palissade » avec 95-10 % de réponse virologique soutenue (RVS), mais sur 20 patients par groupe. Avec, de surcroît, une indétection de la charge viraleCharge virale La charge virale plasmatique est le nombre de particules virales contenues dans un échantillon de sang ou autre contenant (salive, LCR, sperme..). Pour le VIH, la charge virale est utilisée comme marqueur afin de suivre la progression de la maladie et mesurer l’efficacité des traitements. Le niveau de charge virale, mais plus encore le taux de CD4, participent à la décision de traitement par les antirétroviraux. à J14.

Les essais sur la co-nfection avec les DAA, tels que l’essai Start Verso 4 (# 23) – déjà présenté partiellement – avec Faldaprevir + pegIFn ± ribavirine, l’essai PHOTON-1 (#26) avec Sofosbuvir + Ribavrine dans les génotypes 1-3, l’essai C-212 (#24) avec Simeprevir + PegIFN/ribavirine ont confirmé globalement que la co-infection et la mono-infection suivaient une évolution parallèle. À un « détail » près, de taille, que sont les interactions nombreuses avec les antirétroviraux pour la famille des inhibiteurs de protéase du VHC. Et aussi le poids de l’observanceObservance L’observance thérapeutique correspond au strict respect des prescriptions et des recommandations formulées par le médecin prescripteur tout au long d’un traitement, essentiel dans le cas du traitement anti-vih. (On parle aussi d'adhésion ou d'adhérence.), discuté lors de la seconde communication de Douglas Dieterich (# 24) et l’étude C212. Et cette question (im)pertinente de Christine Katlama sur l’adhérence dans l’explication possible des 27 % de Virological failure (16/578 SVR 12). En fond sonore, l’inévitable vanne Croïenne sur les langues non américaines, particulièrement française, séquelle probable des conflits pré- et per-Nobel. Même de la part d’un leader de la recherche clinique française « fluent english », alors même que sur les 4 103 congressistes attendus de 85 pays, 45 % sont « non US ». C’est-à-dire minoritaires. 

26 avril 2013

Direct Active Antiviral (DDA) — Le congrès de l’EASL à Amsterdam met le VHC sur orbite

Ce n’est pourtant «qu’une» conférence européenne, L’EASL, 48éme meeting de l’European Association For the Study of the Liver, sise dans la capitale du coffee shop , des bicyclette fleuries et  «des marins qui chantent les rêves qui les hantent», Amsterdam. Pourtant au-delà des 9612 participants (record historique), des 1468 abstracts dont 130 communications orales et 21 late breakers, il règne, au RAI Convention Centre, lieu engoncé entre autoroute et réseau ferré, aussi accueillant qu’un supermarket de la Friseland, une effervescence sans précédent dans l’histoire de l’hépatite C. Bref le congrès «où il fallait être».

Par Gilles Pialoux, vih.org
Antiprotéase VHC DAA Dépistage Hépatite Hépatite C Santé publique VHC

L’hépatite C a certes une histoire courte (découverte du virus en 1989 par C Choo) mais pavée de bonnes intentions thérapeutiques face à une épidémie parfaitement non contrôlée: entre 2,3 et 4,7 millions de nouvelles infections dans le monde chaque année et 150 millions d’individus infectés par le VHC, dont 17,5 millions en Europe, 28 millions en Afrique (100 000 nouveaux cas par an en Egypte !), 83 millions en Asie et 16 millions en Europe de l’Est. En France on compte (source Invs) 365 000 séropositifs  pour le vhc dont les deux tiers au moins sont virémiques pour le VHC. Une épidémie non contrôlée essentiellement par déficit de dépistage, d’entrée dans le système de soins et par la complexité, l’insuffisance ou l’indisponibilité des traitements actuels ; En France seulement 11 000 des 265 000 porteurs chroniques du VHC (5% !) ont eu accès aux traitements actuels qui marchent (Bithérapie peginterferon/ribavirine ou trithérapie peginterferon/ribavirine/inhibiteur de protéase) et près de 95 000 personnes ignorent leur séropositivité VHC ! Voilà pour le décor.

A Amsterdam c’est la loi des grands nombres et des gros chiffres qui priment : plus de 60 molécules antivirales directes (on dit DAA pour Direct Active Antiviral, contrairement à l’interféron et à la Ribavirine aux mécanismes incertains) actuellement en essai de Phase III et autant à venir. Tous les laboratoires, ou presque s’y sont mis et sponsorisent bien sur l’évènement : AbbVie (Abbott),Roche,  Boehringher-Ingelheim, Bristol-Myers-Squibb, Gilead, Janssen, MSD … pour ne citer que les principaux, tous largement – ou moins – engagés dans la lutte contre le sidaSida Syndrome d’immunodéficience acquise. En anglais, AIDS, acquired immuno-deficiency syndrome..

Le changement de paradigme est si flagrant que les éditorialistes du Lancet ou du New England Journal of Medicine, prestigieuses revues dans lesquelles sont publiés simultanément les résultats d’études présentées in extenso à Amsterdam, en viennent à ironiser : «le Sofosbuvir qui sonne le glas de l’hépatite C» ou bien «Plus aucun espace pour les interferonologistes?».

Plus encore en épluchant le programme du congrès largement rempli par le VHC il suffit de s’arrêter sur l’appellation des études majeures, «  AVIATOR », FISSION », « FUSION », « POSITRON », « NEUTRINO » « COMMAND » « ATOMIC » « STARTVerso »… pour comprendre que globalement ça va décoller, voire exploser ! Au total ce ne sont au moins 6 études de Phase III qui sont présentées durant ces 5 jours de l’EASL, faisant de cette conférence hépatocentrée la plus importante de ces dernières années : 4 avec le Sofosbuvir (Gilead), une avec le Siméprevir (Janssen) et une avec le Faldaprevir (Bohringer). Et de nombreuses études de Phase II sur des effectifs parfois plus restreint (quelques dizaines de patients) mais avec des résultats bien souvent proches de 100 % d’éradication virale. Pourtant cette EASL est aussi celles du ressac de la vérité scientifique entre Phase II parfois bâclées et Phase III. Et des questions sur la mise en musique de ces molécules prometteuses dans l’espace de la vraie vie des personnes atteintes, de la Santé Publique et d’une économie contrainte.

Le plus spectaculaire dans le changement de paradigme du VHC demeure sans conteste en premier lieu le nombre de molécules en développement contre le VHC que cette diapositive montre, mise à jour régulièrement par Marc Bourliere (Hopital Saint Joseph, Marseille) : inhibiteurs de protéase de deuxième génération, Inhibiteurs de la polymérase nucléoside ou nucléotides, inhibiteurs de la polymérase non nuclésosidiques, autres inhibiteurs anti-NS5A…etc

Document Marc Bourlière (Avril 2013)

La seconde avancée majeure est possiblement de se passer, à termes, de l’Interferon et de ses effets secondaires rajoutés aux contraintes de l’injection. Au moins dans les cas les plus simples. Certains laboratoires ont misé sur le tout sans interféron, d’autres plus prudents, ont mixé nouvelle molécules et actuels traitements, d’autres enfin flirtent avec l’erreur historique du vih ( monothérapie, puis bithérapie, puis trithérapie…). A l’inverse on voit déjà que certaines tri ou quadrithérapie (IFN/RBV/DAA/DAA) semblent, vu d’Amsterdam, avoir de belles années devant elle, tout au moins chez les patients les plus compliqués à traiter (génotype 3, cirrhotiques…).

Le troisième élément qui change le paradigme VHC est de ne peut plus être dans la dichotomie entre génotypes du VHC « bon répondeurs » ou « mauvais répondeurs », voire non traitable comme c’est le cas aujourd’hui avec les inhibiteurs de protéases de première génération qui ne concernent que les génotypes 1. C’est l’activité dite « pan-génotypique » dont se réclament plusieurs molécules ou associations de molécules (voir schéma ci-dessus).

La quatrième avancée est le raccourcissement du traitement passant de 48 à 72 semaines avec l’association interferonpégylé/ribavirine à 12 semaines pour certaines associations de DAA avec ou sans ribavirine.

Enfin certaines de ces molécules sont efficaces avec un seul comprimé par jour ce qui contraste avec les 11 à 18 comprimés nécessaires aux trithérapies actuellement disponibles, et de plus avec un très bon profil de tolérance.

Les études en cours

Les premiers à avoir ouvert le bal de l’EASL, ce Jeudi 25 Avril dans l’immense Hall 1 du RAI Convention Centre d’Amsterdam plein comme un œuf, c’est ABBOTT qu, integrant l’histoire du vih, a joué la carte de la multi thérapie pour une infection multi complexe. L’essai est celui d’une association « incestueuse » de trois molécules issues de cette même firme : ABT 450 /ritonavir (un inhibiteur de protéase du VHC boosté par le norvir) + ABT 333 (inhibiteur non nucléosidique de NS5B) et l’ABT 267 (inhibiteur de NS5A) plus ou moins associé à la Ribavirine dans une communication orale de Kris Kowdley (Seattle, USA ; # 3). Les résultats de l’étude AVIATOR, déjà entrevue, concernent désormais 247 patients, non cirrhotiques, infectés par le génotype 1, naïfs ou non répondeurs à un précédent traitement classique (PegIFN/RBV) et traités donc par ces 3 DAA +/- la ribavirine 12 ou 24 semaines. Les résultats se confirment spectaculaires en termes de réponse virologique soutenue à 12 semaines comme à 24 semaines : 98,7 % et 96,2 % chez les patients naïfs de tout traitement, 92,3% et 97,7 % chez les patients préalablement dits « null responders » à tout traitement. Seulement 4 des 247 patients inclus (1,6%) ont stoppé le traitement pour des effets secondaires, attestant de l’excellent profile de tolérance de ces molécules. Qui plus est ses premiers résultats ne sont pas influencés par le sous-type de VHC, par le genotype IL 28B sont on sait qu’il conditionne la réponse au traitement IFN/RBV, ni par le sexe, la charge viraleCharge virale La charge virale plasmatique est le nombre de particules virales contenues dans un échantillon de sang ou autre contenant (salive, LCR, sperme..). Pour le VIH, la charge virale est utilisée comme marqueur afin de suivre la progression de la maladie et mesurer l’efficacité des traitements. Le niveau de charge virale, mais plus encore le taux de CD4, participent à la décision de traitement par les antirétroviraux. VHC initiale ni par le niveau de fibrose. Du lourd donc. En attendant confirmation ou baisse d’efficacité dans des essais de Phase III sur un plus grand nombre de patients.

Puis a débuté la salve des laboratoires GILEAD avec les résultats détaillés de quatre essais cliniques de phase III cette fois-ci donc sur des centaines de malades (NEUTRINO, FISSION, POSITRON et FUSION), des essais destinés à évaluer le Sofosbuvir (ex PSI 7977), cet inhibiteur nucléotidique de la NS5B pris en dose unique quotidienne pour le traitement du VHC que la firme aurait acquise – dit-on – pour 11 milliards de dollars en rachetant un petit laboratoire de 50 personnes, Pharmacet. On est encore loin du retour sur investissement mais la recherche et le développement avancent à grand pas avec une AMMAMM Autorisation de Mise sur le Marché. Procédure administrative qui autorise un laboratoire pharmaceutique à commercialiser une molécule. annoncé pour 2014. Ce qui serait la première au sein des DAA. Des études cliniques ont été également publiés d’abord pour l’une d’entre elle, « ATOMIC » de Phase II dans The Lancet Infectious Diseases on l’on remarquait pour la première fois l’effet «  palissade » frisant les 100 % de guérison virologique*. On sait aujourd’hui à Amsterdam que ces essais préliminaires donnent sans doute une image trop enjolivée des molécules.

RBV = Ribavirine ; IFN = Interferon ; SVR12 = Réponse virologique soutenue 12 semaines après l’arrêt du traitement

Les études de Phases III du Sofosbuvir ont été publiées il y a quelques jours en ligne avec deux articles, dans le New England Journal of Medicine. Dans ces quatre essais, le sofosbuvir a été administré à environ 1 000 patients souffrant d’une infection chronique par le VHC dans le cadre d’un traitement exclusivement oral de 12 ou de 16 semaines en combinaison avec la ribavirine (RBV) pour les virus de génotypes 2 et 3, ou avec la RBV et le PEG-interféron (peg-IFN) pendant 12 semaines pour les génotypes 1, 4, 5 et 6. Des taux de guérison virale (SVR12) soutenue 12 semaines après la fin du traitement de 50% à 90% pour cent ont été observés. Synonyme de guérison de leur infection par le VHC. Une description des quatre études de phase III et les résultats du taux de guérison virale SVR12 sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Études Sofosbuvir de Phase III

Population

Groupes de traitement

Taux SVR12

NEUTRINO

Génotype 1/4/5/6 naïf de traitement

Sofosbuvir + RBV + Peg-IFN pendant 12 semaines

90 % (295/327)

FISSION

Génotype 2/3 naïf de traitement

Sofosbuvir + RBV pendant 12 semaines ou

67 % (170/253)

Peg-IFN + RBV pendant 24 semaines

67 % (162/243)

POSITRON

Génotype 2/3, intolérant à l’IFN, inéligible ou réticent

Sofosbuvir + RBV pendant 12 semaines ou

78 % (161/207)

PlaceboPlacebo Substance inerte, sans activité pharmacologique, ayant la même apparence que le produit auquel on souhaite le comparer. (NDR rien à voir avec le groupe de rock alternatif formé en 1994 à Londres par Brian Molko et Stefan Olsdal.) pendant 12 semaines

0 % (0/71)

FUSION

Génotype 2/3 prétraités

Sofosbuvir + RBV pendant 12 semaines ou

50 % (50/100)

Sofosbuvir + RBV pendant 16 semaines

73 % (69/95)

RBV = Ribavirine
IFN = Interferon
SVR12 = Réponse virologique soutenue 12 semaines après l’arrêt du traitement

On doit remarquer tout d’abord  les résultats spéctaculaires de l’essai NEUTRINO qui sera présentée samedi avec 90 % de réponse virologique sur plusieurs génotypes de vhc et en seulement 12 semaines de traitement. A une époque encore récente on se damandait si à 12 semaines de traitement classique la personne traitée avait encore des chances de guérir. Là à 12 semaines 9 sur 10 guerssissent virologiquement. c’est indiscuitablement une trés  bonne nouvelle même si on ne se passe pas encore de l’interferon. On remarquera aussi que le passage à l’échelle de Phase III a fait légèrement descendre les prétentions de la molécule sofosbuvir. Ce qui est fréquent en recherche clinique. C’est n’est plus du 100 % mais du 67 % dans l’essai FISSION mené avec les génotypes 2 et 3 naïfs de tout traitement anti-VHC. Résultats expliqués sans doute par le choix d’une bithérapie (?),  le pourcentage élevé de génotype 3 (72%) que n’affectionne pas la molécule, et le pourcentage non négligeable de cirrhotique (20%). Reste que cette bithérapie fait aussi bien que le traitement disponible actuellement mais sans interféron, avec peu de comprimés, en une seule prise et un traitement plus court.

Quant à l’essai FUSION présenté dans la foulée ce jeudi 25 Avril, essai en miroir mais cette fois chez des patients prétraités, on y perçoit que la molécule cherche un ajustement sur la durée de traitement et que sans doute 16 semaines pour les genotypes 3 serait l’étalon à l’heure hollandaise. Toujours en bithérapie. Mais le Sofosbuvir est à la fois la plus avancée et  la plus attendue des DAA est aussi la plus polygame. On l’a déjà marié à la ribavirine, au IFN/RBV, au Faldaprevir et demain plus simplement sans doute au Ledipasvir, molécule de la même maison. Une molécule de la  » guérison  » du VHC qui ouvre la voix, montre le chemin, mais avec tant d’autres en embuscade.

Plus tard,  dans la conférence devrait, être présentés les résultats de l’étude de Phase III STARTVerso de Boehringer Ingelheim avec le Faldaprevir (inhibiteur de protéase du VHC de deuxième génération) associé au PegInterferon et à la ribavirine chez les patients naifs de tout traitement et contaminés par le génotype 1. Une étude qui a concerné 652 patients en Europe et au Japon. Le schéma comportait de l’interféron, certes, mais l’essai était construit pour que les patients présentant une réponse virologique précoce (S4, S8) puisse interrompre le traitement à la 24éme semaine. Et ce fut le cas pour 88 % d’entre eux parmi lesquels 88 % obtenaient une réponse virologique soutenue signant l’éradication virale ce qui est à la fois un taux très élevé pour un génotype viral considéré comme difficile à traiter et un temps de traitement raccourci avec l’interféron.

Il en sera de même dans la session Late Breaker de samedi de l’étude de Phase 3 de Janssen avec le Simeprevir (un inhibiteur de protéase de deuxième génération, ex TMC 435) dans les études QUEST 1 et 2. Là aussi on n’en est pas encore à se passer de l’interféron mais à raccourcir la durée de la trithérapie Simeprevir/IFN/RBV à 24 semaines. Ce qui fut le cas pour 85% et 91 % des patients parmi lesquels 96 % et 86 % ont obtenu une éradication virale (SVR12).

Sans oublier les deux communications sur le Daclatasvir de Bristol-Myers-Squibb. Dans un premier essai de Phase 2 la molécule est associée au Sofosbuvir +/- ribavirine en une prise par jour chez les patients de génotype 1 ayant échappé aux trithérapies actuellement disponibles : 100 % de réponses virologiques précoces chez les personnes non cirrhotiques avec ou sans ribavirine… Le reste sera communiqué samedi. Dans le second essai, baptisé COMMAND, le daclatasvir est associé avec le couple PegIntrefron/Ribavirine chez les patients infectés par les génotypes 2 et 3.

Interrogations

Des questions subsistent néanmoins derrière ce rideau de résultats spectaculaires:

1) Aura-t-on d’aussi bons résultats et une aussi bonne tolérance dans la vrai vie chez les patients VHC a des stades très avancés de la maladie notamment avec des cirrhoses décompensées ? Chez les usagers de drogues ou les consommateurs d’alcool?

2) Qu’en sera-t-il des patients les plus difficiles à traiter notamment les sujets obèses et les co-infectés VIHVIH Virus de l’immunodéficience humaine. En anglais : HIV (Human Immunodeficiency Virus). Isolé en 1983 à l’institut pasteur de paris; découverte récemment (2008) récompensée par le prix Nobel de médecine décerné à Luc montagnier et à Françoise Barré-Sinoussi.-VHC du fait de stade de fibrose très avancé, d’interactions médicamenteuses, de complexité de co-observanceObservance L’observance thérapeutique correspond au strict respect des prescriptions et des recommandations formulées par le médecin prescripteur tout au long d’un traitement, essentiel dans le cas du traitement anti-vih. (On parle aussi d'adhésion ou d'adhérence.)… ? On se souvient qu’à la CROICROI «Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections», la Conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes annuelle où sont présentés les dernières et plus importantes décision scientifiques dans le champs de la recherche sur le VIH. 2013, l’étude STARTVerso4 avec une association Faldaprevir (inhibiteur NS5A)  et la Ribavirine chez les patients co-infectés par le génotype 1  du VHC donnait 80 % de réponse précoce en analyse intérimaire (#40 LB)

3) Ces molécules permettront-t-elles de traiter la recontamination souvent dramatique du greffon après transplantation hépatique ? Sur ce point Xavier Forns (Espagne) a annoncé dans le premier symposium dédié à la transplantation que deux essais étaient en cours pour traiter la recontamination post greffe hépatique. L’un avec le Sofosbuvir et la ribavirine l’autre avec la quadrithérapie ABBOTT sus-citée.

4) Quels seront les effets de ces molécules sur la régression de la fibrose hépatique puisque l’un des paradoxes de cette maladie est que l’on peut être guéri virologiquement mais avec un foie qui reste fibrosé (F3/F4) avec toutes les conséquences néfastes que l’on sait notamment la survenue d’un carcinome hépatocellulaire ? D’autant plus que les traitements sont raccourcis. C’est un mystère épais dans le ciel de l’EASL.

5) Ces molécules dont on ne sait pas le prix seront-elles adaptables aux problématiques de pays moins développés et ou le VHC touchent les populations les plus précarisées  à l’instar des anciennes provinces de l’URSS de la Tanzanie de l’Egypte… ? Faut-il rappeler qu’en 2013 ni le Brésil, ni L’Italie, ni l’Espagne n’a encore accès aux antiprotéases de première génération du VHC pour des raisons de contraintes économiques contrairement au reste de l’Europe et aux Etats-Unis ?  Et il ne s’agit pas là de rapport coût-efficacité mais simplement de coût pour l’assurance maladie.

6) La question majeure reste celle de l’accès au dépistage, rappelée par Stanislas Pol (Cochin) très frais ce jeudi matin … à 7h30,  puis aux soins et au « linkage of care » est central dans le vhc comme dans le vih. Est-ce que ces molécules si prometteuses vont permettre d’amorcer la pompe qui va du dépistage au contrôle virologique et à l’amélioration de la fibrose sans politique publique qui les accompagnent ? Dans le vih il n’y a pas un seul pays qui arrive à un contrôle virologique dépassant les 60% comme c’est le cas dans la cascade de la FHDH avec 56% de charge virales VIH inférieurs à 50 copies. Il est assez singulier que la France se soit dotée d’un Plan National de lutte contre le VIH et les ISTIST Infections sexuellement transmissibles. , d’un Plan Hépatites qui va être reconduit, mais qu’on ne connait toujours pas la physionomie de l’épidémie cachée de VHC qui conserverait environ 95 000 des 365 000 personnes VHC + en France…

7) Une autre question est de savoir si les critères de traitement qui ont été établis pour le VHC (génotype, usage de drogues, alcool, taux de fibrose…) à un moment donné, avec des molécules données, avec une connaissance de la maladie sur le plan systémique donnée, avec des contextes économiques donnés ne sont-ils pas entièrement à reposer à l’aune des nouvelles molécules anti-VHC. Avec cette interrogation en filigrane dans le VIH comme dans le VHC ne faut-il pas favoriser le Test and Treat (mieux dépister, mieux prendre en charge, mieux suivre, mieux traiter) et à terme traiter tout le monde dans les pays ayant un contexte économique favorable ? Ce modèle sera-t-il coût-efficace notamment pour ceux et celles qui conserveront un risque de contamination ou une fibrose sévère ?

8) Enfin, est-ce que la gestion de l’attente des molécules anti-VHC à venir, celles qui guérissent presque à coup sûr,  n’est pas à encadrer médicalement avec des recommandations spécifiques sachant que la plupart des cliniciens et la plupart des patients attendent des traitements sans Interféron. Et que pour certains, non dépistés, non suivis, non traités, non re-traités, vont attendre longtemps. Et que cette attente pourrait être sans lendemain.

3 septembre 2013

VHC — Hépatite C, traitements actuels et futurs

L’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) touche 3% de la population mondiale. La mortalité directement liée au VHC est estimée à environ 250000 à 350000 personnes par an. La prévention des complications de l’hépatite chronique C (HCC) repose sur le traitement antiviral, soit par la combinaison interféron pégylé alpha (PEG-IFN) et ribavirine (RBV), soit par la trithérapie, PEG-IFN, RBV et l’un des deux inhibiteurs de la protéase de première génération du VHC, télaprévir (TVR) ou bocéprévir (BOC).

Par Christophe Hézode, hôpital Henri-Mondor, Créteil.
Hépatite Hépatite C Swaps Swaps 70 Traitement Usage de drogue VHC

Cet article a été publié dans le Swaps n°70 qui propose un dossier spécial consacré au « CrackCrack Le crack est inscrit sur la liste des stupéfiants et est la dénomination que l'on donne à la forme base libre de la cocaïne. Par ailleurs, ce dernier terme est en fait trompeur, car le mot cocaïne désigne en réalité le chlorhydrate de cocaïne. L'origine du mot 'crack' provient du craquement sonore qu'il produit en chauffant. »

L’autorisation de mise sur le marché (AMMAMM Autorisation de Mise sur le Marché. Procédure administrative qui autorise un laboratoire pharmaceutique à commercialiser une molécule.) du TVR et du BOC, courant 2011 en France, a profondément changé la prise en charge des patients atteints d’HCC de génotype 1. L’association française pour l’étude du foie (AFEF) a publié des recommandations de l’utilisation du BOC et du TVR, administrés en trithérapie chez des patients naïfs mais également chez des prétraités1Leroy V, Serfaty L, Bourlière M et al. Protease inhibitor-based triple therapy in chronic hepatitis C: Guidelines by the French association for the study of the liver. Liver International 2012, fondées sur les résultats des différents essais de phase III2Poordad F, McCone J Jr, Bacon BR et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364:1195-206,3Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011;364:2405-16,4Sherman KE, Flamm SL, Afdhal NH et al. Response-guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011;365:1014-24,5Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364:1207-17,6Zeuzem S, Andreone P, Pol S et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011;364:2417-28. La disponibilité de la trithérapie ne change pas les indications de traitement au cours de l’HCC mais en modifie radicalement les modalités chez les patients infectés par un génotype 1. Le traitement antiviral doit être discuté chez tous les patients naïfs, à l’exception de ceux ayant une cirrhose décompensée. Il doit être initié sans réserve chez ceux ayant une fibrose avancée (F3-F4) et est indiqué pour les fibroses modérées (F2). En cas de fibrose absente ou minime (F0-F1), le traitement doit être discutée au cas par cas, en tenant compte des facteurs connus de la progression de la fibrose, comme les symptômes (manifestations extra-hépatiques) et la motivation du patient7Leroy V, Serfaty L, Bourlière M et al. Protease inhibitor-based triple therapy in chronic hepatitis C: Guidelines by the French association for the study of the liver. Liver International 2012.

Selon les recommandations de la Haute Autorité de santé (HAS), une évaluation par une méthode non invasive de la fibrose est recommandée chaque année chez les patients non traités. Différentes méthodes sont disponibles et validées par la HAS pour l’évaluation de fibrose hépatique : l’élastographie impulsionnelle ultrasonore (FibroScan®) et des scores biologiques composites sanguins (FibroTest®, Fibromètre® et Hépascore®). Ces examens sont remboursés depuis juin 2011 par la Sécurité sociale (JO 19-5-2011). Chez les patients naïfs, le BOC et le TVR associés au PEG-IFN et à la RBV ont montré un taux de réponses virologiques soutenues (RVS) de 66 à 75% (30% supérieur à celui observé chez les patients qui recevaient une bithérapie pégylée pendant 48 semaines)8Poordad F, McCone J Jr, Bacon BR et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364:1195-206,9Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011;364:2405-16. Ces essais ont permis également de déterminer que les patients qui pouvaient recevoir une durée courte de traitement, soit 24 et 28 semaines de traitement pour le TVR et le BOC respectivement10Poordad F, McCone J Jr, Bacon BR et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364:1195-206,11Sherman KE, Flamm SL, Afdhal NH et al. Response-guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011;365:1014-24 étaient ceux ayant une réponse virologique rapide étendue (eRVR), définie pour le TVR par un ARN indétectable aux quatrième et douzième semaines de traitement, et par un ARN indétectable aux huitième et vingt-quatrième semaines de traitement pour ceux qui recevaient du BOC. Ce décalage de 4 semaines est lié à l’utilisation d’une phase initiale de bithérapie (PIB) de 4 semaines avec le BOC. Cinquante à 60% des patients naïfs sont candidats à ces traitements courts associés à une RVS de l’ordre de 90%2,4. En revanche, chez les patients cirrhotiques qui avaient une eRVR, le taux de RVS était de l’ordre de 90%, mais pour une durée de 48 semaines de traitement, suggérant qu’il n’est pas possible de réduire la durée du traitement chez les patients cirrhotiques traités par trithérapie, même en cas de eRVR12Poordad F, McCone J Jr, Bacon BR et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364:1195-206,13Sherman KE, Flamm SL, Afdhal NH et al. Response-guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection.  N Engl J Med 2011;365:1014-24. Environ 10% des patients naïfs pourraient continuer à être traités par bithérapie pégylée. Les patients au génotype CC pour l’IL28B ont une probabilité de l’ordre de 30% d’atteindre une RVR associée à un taux de RVS de l’ordre de 90%.

Ainsi, il n’existe pas de gain thérapeutique associé à la trithérapie chez ces patients. En revanche, les patients non-CC ont une probabilité d’obtenir une RVR faible (de l’ordre de 5%), l’immense majorité devant recevoir une trithérapie pour obtenir une guérison optimale. Ainsi, chez des patients naïfs, avec des facteurs prédictifs de bonne réponse (génotype CC de l’IL28B et score de fibrose inférieur à F3) le traitement antiviral pourrait commencer par une PIB, suivie d’une bithérapie simple en cas de RVR, l’inhibiteur de la protéase étant ajouté, en l’absence de RVR. La possibilité de traiter uniquement avec une bithérapie pégylée ne concerne que 10% environ des patients naïfs infectés par un génotype 1. Par ailleurs, dans cette même population, à partir d’une analyse rétrospective réalisée chez les patients inclus dans l’essai Prove2, il a été montré que le traitement avec 12 semaines de trithérapie associant PEG-IFN, RBV et TVR était possible. Un essai thérapeutique dont le but est d’évaluer l’efficacité de 12 semaines de trithérapie (TVR) par rapport à celle de 24 semaines de traitement chez des naïfs ou des rechuteurs (génotype CC pour l’IL28B, sans cirrhose) est en cours. Chez les patients avec de mauvais facteurs de réponse (génotype non-CC de l’IL28B ou ayant une fibrose avancée), la trithérapie est le traitement de choix en première intention14Leroy V, Serfaty L, Bourlière M et al. Protease inhibitor-based triple therapy in chronic hepatitis C: Guidelines by the French association for the study of the liver.  Liver International 2012. 

Chez les patients prétraités, les essais de phase III ont montré que la réponse au traitement antérieur était l’un des facteurs qui jouait un rôle important sur l’efficacité de la trithérapie. Ainsi, son succès serait fondé sur l’efficacité de la combinaison PEG-IFN, RBV. En effet, chez les patients rechuteurs, les taux de RVS étaient élevés, de 75 à 85% pour une durée de 48 semaines15Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364:1207-17,16Zeuzem S, Andreone P, Pol S et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011;364:2417-28. Ces taux élevés étaient observés quelle que soit la sévérité de la fibrose suggérant que les rechuteurs étaient les meilleurs candidats à la trithérapie. L’indication de la trithérapie chez ces patients doit être rapide pour les fibroses avancées (F3-F4), indiquée pour les fibroses modérées (F2) et discutée au cas par cas chez les patients ayant une fibrose absente ou minime (F0-F1)17Leroy V, Serfaty L, Bourlière M et al. Protease inhibitor-based triple therapy in chronic hepatitis C: Guidelines by the French association for the study of the liver. Liver International 2012. Chez les répondeurs partiels, les taux de RVS étaient inférieurs à ceux observés chez les rechuteurs, mais un gain thérapeutique significatif était observé avec la trithérapie associée à des taux de RVS compris entre 40 et 59%, les taux les plus élevés étant obtenus pour une durée de traitement de 48 semaines18Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364:1207-17,19Zeuzem S, Andreone P, Pol S et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011;364:2417-28. Chez ces patients, la fibrose était un facteur de réponse au traitement, le taux de RVS passant de 72% pour les F0-F1 à 34% chez les F4 (TVR)20Zeuzem S, Andreone P, Pol S et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011;364:2417-28. La trithérapie est à commencer rapidement chez les répondeurs partiels ayant une fibrose avancée (F3-F4) alors que le traitement doit être discuté au cas par cas chez les patients ayant une fibrose absente ou modérée (F0-F2)21Leroy V, Serfaty L, Bourlière M et al. Protease inhibitor-based triple therapy in chronic hepatitis C: Guidelines by the French association for the study of the liver. Liver International 2012.

Chez les répondeurs nuls, le taux de RVS pour 48 semaines de traitement était plus modeste (de l’ordre de 35%) et la cirrhose était également un facteur de mauvaise réponse. Les taux de RVS étaient de l’ordre de 40% pour les F0-F3 et de 14% en cas de cirrhose (TVR)22Zeuzem S, Andreone P, Pol S et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011;364:2417-28.

Il n’y a pas de donnée de la trithérapie avec le BOC chez des patients ayant une fibrose avancée. La trithérapie n’est donc pas le traitement optimal chez les répondeurs nuls, d’autres stratégies doivent être proposées afin d’améliorer le taux de RVS et de prévenir l’émergence de variants résistants. Cependant, l’utilisation d’une PIB pourrait être intéressante pour sélectionner les répondeurs nuls qui ont des chances significatives d’obtenir une RVS. En effet, un taux de RVS supérieur à 50% a été montré chez les patients qui restauraient une réponse au PEG-IFN et à la RBV (diminution de la charge viraleCharge virale La charge virale plasmatique est le nombre de particules virales contenues dans un échantillon de sang ou autre contenant (salive, LCR, sperme..). Pour le VIH, la charge virale est utilisée comme marqueur afin de suivre la progression de la maladie et mesurer l’efficacité des traitements. Le niveau de charge virale, mais plus encore le taux de CD4, participent à la décision de traitement par les antirétroviraux. supérieure à 1 log, après 4 semaines de PIB). En revanche, chez ceux qui ne restauraient pas de réponse au PEG-IFN et à la RBV (décroissance de la charge virale inférieure à 1 log après les 4 semaines de PIB), le taux de RVS était faible, de l’ordre de 15%. Chez les répondeurs nuls, le traitement est à discuter au cas par cas chez les F0-F2, fondé sur l’évaluation de la balance bénéfice/risque. Chez les patients ayant une fibrose avancée (F3-F4), la trithérapie n’est indiquée qu’en l’absence d’alternative thérapeutique, en particulier d’essais thérapeutiques.

Une PIB est utile afin d’évaluer les chances de succès, le TVR n’étant introduit que chez les patients ayant une décroissance de leur charge virale supérieure à 1 log à la quatrième semaine de PIB23Leroy V, Serfaty L, Bourlière M et al. Protease inhibitor-based triple therapy in chronic hepatitis C: Guidelines by the French association for the study of the liver. Liver International 2012. 

La tolérance de la trithérapie est différente de celle de la bithérapie pégylée. Dans les essais de phase III, la fréquence de l’anémie (Hb < 10 g/l) était de 20% supérieure au cours de la trithérapie comparée à la bithérapie pégylée pour les deux molécules. Plusieurs études ont évalué l’intérêt de l’introduction de l’érythropoïétine (EPO) ou celui de la diminution de dose de RBV pour la gestion de l’anémie observée au cours de la trithérapie.

L’ensemble des études prospectives ou rétrospectives indique que la réduction de la dose de RBV représente la première ligne de gestion de l’anémie au cours de la trithérapie. Le rash cutané est de 20% plus fréquent au cours de la trithérapie (TVR), incluant quelques cas de formes sévères dont l’existence nécessite une coopération avec un dermatologue référent et l’arrêt immédiat du TVR24Cacoub P, Bourlière M, Lübbe J et al. Dermatological side effects of hepatitis C and its treatment: patient management in the era of direct-acting antivirals. J Hepatol 2012;56:455-63. Dans la cohorte française CUPIC, qui a inclus des patients ayant une cirrhose prétraitée, la fréquence des effets indésirables sérieux et des complications sévères (décès, infections sévères ou décompensation hépatique) était plus élevée qu’au cours des essais de phase III.

Cette différence était liée aux caractéristiques distinctes des patients inclus dans les essais et dans cette cohorte. La présence d’une concentration d’albumine inférieure à 35 g/l et d’une valeur de plaquettes ≤ 100000 était associée à une probabilité importante (environ 45%) de complication sévère25Hézode C, Dorival C, Zoulim F et al. Safety of telaprevir or boceprevir in combination with peginterferon alfa/ribavirin in cirrhotic no responders. First results of the French early access program (ANRS CO-CUPIC). J Hepatol 2012;56 (Suppl.2):S4(abstract). Ainsi, la trithérapie chez ces patients n’est pas recommandée. 

Un autre point important est l’existence d’interactions médicamenteuses associées au TVR et au BOC. Celles-ci nécessitent une vigilance accrue de la part du médecin, des infirmières d’éducation thérapeutique, mais aussi du patient. Le parcours de soins des patients traités par trithérapie implique une collaboration étroite entre les différents intervenants. Il inclut les périodes avant la mise en place, pendant et après le traitement. Le début de la trithérapie doit être discuté et programmé avec le patient, le médecin référent et éventuellement les intervenants sociaux. Pendant le traitement, l’accompagnement du patient par des infirmières d’éducation thérapeutique est primordial, afin d’améliorer son observanceObservance L’observance thérapeutique correspond au strict respect des prescriptions et des recommandations formulées par le médecin prescripteur tout au long d’un traitement, essentiel dans le cas du traitement anti-vih. (On parle aussi d'adhésion ou d'adhérence.), et aussi pour dépister et permettre de prendre en charge ses effets indésirables. Enfin, les interactions médicamenteuses peuvent être évitées grâce au médecin traitant et au pharmacien impliqués dans le parcours de soins.

L’AMM du TVR devrait être modifiée prochainement en raison de la possibilité d’une administration en 2 prises (3 comprimés toutes les 12 heures au lieu de 2 comprimés toutes les 8 heures). En effet, les résultats d’une étude prospective chez des patients naïfs, dont 30% avaient une fibrose avancée, ont montré des taux de RVS similaires pour les deux rythmes d’administration, quels que soient la sévérité de la fibrose et le génotype de l’IL28B. Ce changement d’administration pourrait améliorer la prise en charge de ces patients.

En résumé, la trithérapie accroît de façon importante l’efficacité du traitement antiviral de l’hépatite C de génotype 1, permettant d’obtenir une guérison chez 35 à 85% des patients, parfois avec un traitement court de 24 semaines. Cependant, le profil de tolérance est médiocre et la gestion des effets indésirables et des éventuelles interactions médicamenteuses nécessitent une surveillance rapprochée du patient par le médecin et les différents acteurs impliqués dans le parcours de soins. 

La caractérisation du cycle cellulaire du VHC a permis d’identifier d’autres cibles que la protéase et de développer d’autres agents antiviraux, comme les inhibiteurs de la polymérase ou les inhibiteurs de NS5A. Chaque molécule doit analyser trois caractéristiques importantes : la puissance antivirale, la barrière génétique à la résistance et le profil de tolérance, celles-ci pouvant varier d’un génotype ou d’un sous-type à l’autre. 

D’autres trithérapies pourraient être disponibles prochainement, toujours fondées sur l’administration de PEG-IFN et de RBV et d’un antiviral direct qui pourrait être, soit un inhibiteur de la protéase de deuxième génération, soit un inhibiteur de la polymérase, soit un inhibiteur de NS5A.

L’avantage de ces nouveaux antiviraux directs est une administration plus simple (1 à 2 prises par jour) que celle du BOC ou du TVR (toutes les 8 heures). Par ailleurs, l’anémie et le rash cutané ne sont plus observés avec ces antiviraux. Le taux de RVS devrait être similaire à celui observé avec la trithérapie actuelle, la tolérance meilleure et la durée du traitement raccourcie, jusqu’à 12 semaines pour l’association PEG-IFN, RBV et sofosbuvir. 

L’étape suivante sera probablement la possibilité de traiter les patients sans IFN par une combinaison de médicaments oraux avec ou sans RBV. Pour combiner deux antiviraux directs, il est important qu’au moins l’un d’entre eux ait une barrière génétique à la résistance élevée afin de prévenir un échappement virologique qui serait lié à la sélection de variants viraux résistants aux deux molécules. Les essais thérapeutiques en cours évaluent l’efficacité et la tolérance de ces traitements oraux avec des durées courtes de traitement, pouvant aller jusqu’à 12 semaines uniquement. La combinaison de ces antiviraux puissants, sans résistance croisée, associés à un excellent profil de tolérance, aboutira peut-être à de nouvelles stratégies de courte durée, qui pourraient, à terme, éradiquer le VHC sans IFN.

1 août 2013

Pétition du TRT-5 et du CHV : Gilead refuse de donner un traitement à des personnes gravement malades

Le TRT-5 et le CHV sollicitent des signatures individuelles ou d’organisations pour une pétition demandant à Gilead de donner un accès précoce au sofosbuvir aux personnes qui en ont le besoin le plus urgent.

PÉTITION ADRESSÉE À GILEAD – 26 JUILLET 2013

Par Renaud Persiaux, Aides

Le TRT-5 et le CHV sollicitent des signatures individuelles ou d’organisations pour une pétition demandant à Gilead de donner un accès précoce au sofosbuvir aux personnes qui en ont le besoin le plus urgent.

PÉTITION ADRESSÉE À GILEAD – 26 JUILLET 2013

Les personnes vivant avec une hépatite C et dont l’état de santé présente une urgence doivent pouvoir bénéficier des médicaments en cours de développement et proches de leur mise sur le marché. Pour cela, il existe en France un dispositif appelé Autorisations Temporaires d’Utilisation (ATUATU Autorisation Temporaire d’Utilisation. Autorisation permettant aux malades d’avoir un accès précoce aux médicaments, avant ou hors AMM. Procédures souvent utilisée dans l'histoire du sida.), qui permet l’accès précoce à des médicaments susceptible de sauver des vies.

L’Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM) a accordé des ATU de sofosbuvir, une molécule développée par Gilead proche de sa mise sur le marché, à des personnes transplantées, des personnes en attente de transplantation et des personnes cirrhotiques en impasse thérapeutique. Le sofosbuvir apparaît comme sûr et efficace chez ces populations de patients.

Mais Gilead refuse de donner la molécule à certains des patients qui en ont un besoin urgent : les patients avec une cirrhose avancée (score Child-Pugh B ou C). Cet antiviral du virus de l’hépatite C leur est refusé par Gilead au motif de l’équité entre les pays européens. Nous n’acceptons pas cette justification.

Gilead a déposé une demande européenne de mise sur le marché pour le sofosbuvir en avril 2013. Bien que des patients aient besoin d’un accès précoce au sofobuvir partout en Europe, de nombreux autres pays ne possèdent pas le cadre légal ou réglementaire nécessaire. Si Gilead met le sofosbuvir à disposition en France, où le système existe déjà, cela ouvrira une voie pour obtenir l’accès précoce aux malades très avancés et aux associations de défense des patients d’autres pays d’Europe. Une initiative européenne pourrait permettre la mise en place de programmes d’accès précoce à l’échelle européenne, sans retarder la mise à disposition du sofosbuvir dans les pays ayant déjà les structures médicales et administratives adéquates.

Il est cruel de bloquer des traitements susceptibles de sauver des vies lorsque les personnes auxquelles ils sont refusés présentent des critères cliniques qui montrent qu’elles ont une très forte probabilité d’en retirer un bénéfice, ou de mourir sans.

De plus, Gilead a beaucoup à gagner en fournissant le sofosbuvir par le biais de programmes d’accès précoce. Des données scientifiques peuvent ainsi être collectées chez des patients qui en ont un besoin urgent, dont il est probable qu’ils seront aussi les premiers à recevoir le produit quand il sera approuvé.

Les données issues de programmes d’accès précoce (ou compassionnel) peuvent être utilisées pour déterminer les façons les plus sûres et les plus efficaces de traiter le VHC chez les personnes qui ont le plus besoin d’un traitement. Par exemple, la cohorte ANRS CUPIC a fourni des informations essentielles pour comprendre quels patients cirrhotiques étaient les plus susceptibles d’aller mieux- ou moins bien – avec des traitements basés sur le boceprevir ou le telaprevir.

Si Gilead refuse d’étudier le sofosbuvir « dans la vraie vie », l’occasion est perdue de minimiser les dommages et de maximiser les bénéfices.

C’est pourquoi nous demandons à Gilead de donner le sofosbuvir MAINTENANT aux personnes qui en ont le besoin le plus urgent, y compris celles avec une cirrhose avancée (Child-Pugh B ou C), parmi lesquelles certaines vivent avec le VIHVIH Virus de l’immunodéficience humaine. En anglais : HIV (Human Immunodeficiency Virus). Isolé en 1983 à l’institut pasteur de paris; découverte récemment (2008) récompensée par le prix Nobel de médecine décerné à Luc montagnier et à Françoise Barré-Sinoussi. ou une autre maladie.

Pour signer la pétition, merci d’aller sur change.org

 

 

SIGN-ON LETTER TO GILEAD – 26th JULY 2013

 

The TRT-5 and the CHV are requesting individual and organizational sign-ons to a letter urging Gilead to provide early access to sofosbuvir for people with the most urgent need.

GILEAD REFUSES ACCESS TO TREATMENT TO SERIOUSLY ILL HEPATITIS C PATIENTS

People living with HCV who are in an urgent need of new treatments should get an early access to compounds that are in nearing approval, and therefore not yet on the market. In France, there is an early access system, called ATU (Temporary Authorization of Use), to allow for early access to potentially life-saving drugs.

The French national regulation agency ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament) has granted many name-based temporary authorizations of use (ATU) for sofosbuvir, a compound from Gilead that is nearing approval, for transplanted people, people awaiting a liver transplant and cirrhotic patients with no other treatment options since the drug appears to be safe and effective for these populations.

But Gilead has refused to provide sofosbuvir to some of the people with the most urgent need : patients with late-stage cirrhosis (Child-Pugh B or C).

For their refusal, Gilead argued that it would be unfair to provide access only to patients in France. We do not accept this reason.

Gilead filed a European marketing application for sofosbuvir in April 2013. Although there are patients throughout Europe who need early access to sofosbuvir, many other countries do not have the legal or regulatory framework to provide early access. If Gilead provides sofosbuvir in France, where the system already exists, it will pave the way for desperately ill patients and their advocates in other countries to gain access. A European initiative could allow early access programs without delaying the provision of sofosbuvir in the countries with adequate regulatory and medical agencies.

It is cruel to withhold potentially life-saving treatment from the patients who meet the clinical criteria for being most likely to benefit from it, or die without it.

In addition, Gilead has much to gain by providing sofosbuvir through early access programs. Scientific data can be collected in patients with the most urgent need, who are also likely to be the first to receive the drug when it will be approved. Data from early access programs can be used to determine the safest and most effective way to treat HCV in people who need it most. For example, the CUPIC study (French ANRS) provided critical information on which cirrhotic patients were most likely to benefit—or be harmed by —boceprevir or telaprevir-based regimens.

If Gilead refuses to study sofosbuvir in « real life » cohorts, the opportunity to minimize harm and maximize benefits is lost.

Therefore, we ask Gilead to provide sofosbuvir NOW, for the people with urgent need, including patients with late-stage cirrhosis (Child-Pugh B or C), among whom people living with HIV or other illnesses.

To sign the letter, please go to change.org

20 janvier 2014

La Commission européenne autorise la mise sur le marché de sovaldi ® (sofosbuvir)

– Taux de guérison élevés et durées de traitement réduites à 12 semaines en combinaison chez les patients naïfs
– Premier traitement tout oral, jusqu’à 24 semaines, pour les patients qui ne peuvent pas prendre d’Interféron
– Premier traitement pour les patients en attente d’une transplantation hépatique pour prévenir la récurrence du Virus Hépatite C et qui ne peuvent pas prendre d’Interféron

Par Gilead, Laboratoire Gilead Sciences

Gilead Sciences Inc a annoncé aujourd’hui la décision de la Commission européenne d’autorisation de mise sur le marché de Sovaldi® (sofosbuvir; comprimés à 400 mg), un inhibiteur nucléotidique de la polymérase du VHC administré par voie orale en 1 prise par jour destiné au traitement de l’infection chronique par le virus de l’hépatite C chez l’adulte (VHC), en association avec d’autres médicaments antiviraux (ribavirine (RBV) et interféron pégylé alpha (peg-IFN)). L’autorisation de mise sur le marché fait suite à une évaluation accélérée par l’Agence européenne des médicaments (EMA), réservée aux nouveaux médicaments qui présentent un intérêt majeur en matière de Santé Publique. Cette décision autorise la mise sur le marché du sofosbuvir dans les 28 pays de l’Union européenne (UE).

L’utilisation du sofosbuvir a été étudiée pour les génotypes de 1 à 6. L’efficacité du sofosbuvir a été établie pour les patients atteints par le virus de l’Hépatite C (VHC) de génotype 1 (chez les patients naïfs de traitement uniquement), 2, 3 et 4, y compris les patients en attente d’une greffe hépatique ainsi que ceux atteints d’une co-infection VHC/VIHVIH Virus de l’immunodéficience humaine. En anglais : HIV (Human Immunodeficiency Virus). Isolé en 1983 à l’institut pasteur de paris; découverte récemment (2008) récompensée par le prix Nobel de médecine décerné à Luc montagnier et à Françoise Barré-Sinoussi.-1. Les données cliniques soutenant l’utilisation du sofosbuvir chez les patients de génotypes 5 et 6 sont limitées. Les posologies recommandées et les durées de traitement pour un traitement par sofosbuvir en association chez les patients mono-infectés par le VHC et les co-infectés VHC/VIH 1 sont indiquées dans le tableau en illustration.

La monothérapie n’est pas conseillée. Le résumé des caractéristiques des produits est disponible sur www.ema.europa.eu.

Professeur Stanislas Pol, Chef du service d’hépatologie à l’Hôpital Cochin – Paris, déclare :

«Contrairement à de nombreuses maladies virales chroniques, l’Hépatite C peut être guérie. Cependant, pour différentes raisons, de nombreux patients atteints par le VHC ne sont pas encore guéris et arrivent à un stade de maladie hépatique terminal ou à un cancer du foie. Avec des taux de guérison élevés sur une grande variété de patients et une durée de traitement courte, Sovaldi représente une avancée thérapeutique importante qui permettra d’augmenter le nombre de patients traités et, au final, guéris»

En Europe, environ neuf millions de personnes sont atteintes par le VHC, représentant ainsi une cause majeure de cancer du foie et de transplantation hépatique. La charge sociétale, clinique et économique du non-traitement du VHC est considérable, avec en particulier des coûts importants pour les services de santé en raison de la gravité de la maladie.

La prise en charge actuelle standard repose sur un traitement basé sur l’association de l’interféron pégylé (Peg-IFN) et de la ribavirine pendant une durée pouvant aller jusqu’à 48 semaines, mais qui ne peut être administré à certains types de patients.

John C. Martin, PhD, Président et CEO, Gilead Sciences, déclare :

«L’autorisation de mise sur le marché du sofosbuvir est une étape importante pour le traitement de l’Hépatite C en Europe, en donnant à beaucoup plus de patients la possibilité de guérir. Nous nous sommes engagés dans un travail avec les gouvernements et systèmes de santé locaux pour rendre le sofosbuvir disponible en Europe aussi vite que possible.»

L’autorisation de mise sur le marché du sofosbuvir par la Commission Européenne s’appuie principalement sur les données recueillies au cours de cinq études cliniques de phase III (NEUTRINO, FISSION, POSITRON, FUSION et VALENCE), au cours desquelles un traitement de 12 ou 16 semaines par le sofosbuvir s’est avéré supérieur ou non-inférieur aux options de traitement actuellement disponibles RBV/peg-IFN ou à des groupes témoins historiques, en termes de proportion de patients ayant obtenu une réponse virologique soutenue – RVS – (taux de virus VHC indétectable) 12 semaines après la fin du traitement (RVS12) ; les patients ayant obtenu une RVS12 sont considérés comme guéris du VHC. Les participants aux essais cliniques suivant un traitement au sofosbuvir ont obtenu un taux de RVS12 de 50 à 90%. Pour accéder à tous les détails des études, consultez le résumé des caractéristiques produit sur www.ema.europa.eu.

Au cours de l’évaluation réalisée par la Commission européenne, les données de deux études de Phase III (VALENCE et PHOTON-1) ont été déposées à l’agence européenne du médicament. L’étude VALENCE concernait des patients atteints d’une infection par le VHC de génotype 3 traités pendant 24 semaines avec le sofosbuvir et de la RBV. L’étude PHOTON-1 a évalué l’efficacité de l’association SOVALDI et RBV chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC, pendant 12 semaines pour les génotypes 2 ou 3 et pendant 24 semaines pour les génotypes 1.

Dans toutes les études de phase III portant sur le sofosbuvir, aucune émergence de mutation de résistance associée au médicament n’a été décelée chez les patients ayant rechuté après la fin du traitement.

A ce jour, près de 3000 patients ont reçu au moins une dose de sofosbuvir au cours d’études de Phase II ou III. Le sofosbuvir a été bien toléré au cours des études cliniques. Les effets indésirables ont été le plus souvent d’intensité modérée et n’ont entrainé l’arrêt du traitement que dans de très rares cas. Les effets indésirables les plus fréquents survenus chez au moins 10% des patients étaient cohérents avec les profils de tolérance du peg-IFN et de la RBV, incluant fatigue, céphalées, nausées, insomnies, étourdissements, prurit (fortes démangeaisons) et anémie.

Sofosbuvir a été approuvé aux Etats-Unis le 6 décembre 2013 et au Canada le 31 décembre 2013. Des demandes sont actuellement en cours en Australie, en Nouvelle-Zélande, en Suisse et en Turquie. 

30 septembre 2015

La Commission Européenne approuve la mise à jour de l’Autorisation de Mise sur le Marché de Daklinza®(daclatasvir)

Daklinza® (daclatasvir),en association avec sofosbuvir,est le premier traitement antiviral en Europe exclusivement par voie orale,de 12 semaines,pour des patients adultes de génotype3 atteints d’hépatite C chronique sans cirrhose. Le génotype 3 de l’hépatite C chronique progresse plus vite que le génotype1 et est l’un des génotypes les plus difficiles à traiter.

Par la rédaction de vih.org
Daclatasvir Hépatite VHC

(Rueil-Malmaison, le 16 septembre 2015 ) – Bristol-Myers Squibb annonce que la Commission Européenne a approuvé lamise à jour de l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMMAMM Autorisation de Mise sur le Marché. Procédure administrative qui autorise un laboratoire pharmaceutique à commercialiser une molécule.) de Daklinza® (daclatasvir) pour le traitement de l’hépatite C chronique de génotype3 (VHC). Cette mise à jour permet l’utilisation de Daklinza®en association avec sofosbuvir pendant 12 semaines chez les patients sans cirrhosedans les 28 états membres de l’Union Européenne; c’est la première fois que les patients atteints de VHC de génotype 3 bénéficient d’un traitement entièrement par voie orale, administré une fois par jour, pendant une période plus courte que celle jusqu’à présent approuvée.

Daklinza® est contre-indiqué en association avec des médicaments qui stimulent fortement l’activité du CYP3A et transporteurs glycoprotéine P,pouvant ainsi conduire à une exposition plus faible et une perte d’efficacité de Daklinza®. Daklinza® ne doit pas être administré en tant que monothérapie. Le Résumé des Caractéristiques du Produit mis à jour est disponible sur le site internet: http://ec.europa.eu.

En août 2014, l’enregistrement de Daklinza® a été approuvé par la Commission Européenne pour son utilisation en association avec d’autres médicaments dans le traitement de l’infection chronique par le virus de l’hépatite C (VHC) chez les adultes. L’indication thérapeutique initiale comprenait le traitement des patients atteints du génotype 3 (ayant une cirrhose compensée ou sans cirrhose mais déjà exposés à un traitement) avec Daklinza®, sofosbuvir et ribavirine, pendant 24semaines. La mise à jour de l’AMM introduit l’ajout de la ribavirine en fonction de l’évaluation clinique propre à chaque patient avec un traitement par Daklinza®, sofosbuvir +/- ribavirine, pendant 24 semaines en cas de cirrhose d’une part, et supprime la nécessité d’ajouter la ribavirine, tout en réduisant la durée du traitement à 12 semaines pour les patients sans cirrhose d’autre part, ce dernier schéma étant basé sur les données de l’essai clinique ALLY-3.

Le génotype 3 touche environ 54,3 millions de personnes (30% de tous les patients atteints du VHC) dans le monde entier. La nature plus agressive du génotype 3 réside dans des lésions qu’il provoque au foie, car il est lié à une évolution accélérée de la fibrose. La recherche récente a également montré que le risque de cirrhose chez les patients atteints du génotype 3 est 31% plus élevé que chez ceux atteints du génotype 1.

Etude ALLY-3

L’approbation de la Commission Européenne repose sur les données de l’essai clinique ALLY-3, Phase III, en ouvert, publiées dans le journal Hepatology en avril 2015. Au cours de l’essai, 152patientsinfectés par le VHC chronique de génotype 3, compensés (101 patients naïfs au traitement et 51 patients déjà exposés au traitement) ont reçu Daklinza® 60mg plus sofosbuvir 400 mg une fois par jour pendant 12 semaines et ont été suivis pendant 24 semaines après le traitement. Les critères d’évaluation co-primaires ont été définis: ARN du VHC en dessous de la limite inférieure de quantification (LIQ) à la 12ème semaine de post-traitement (RVS12) dans chaque groupe de traitement. La plupart des patients a déjà été exposée au traitement, avec un traitement préalable comportant peginterféron/ribavirine, qui a échoué, mais sept patients ont été traités antérieurement par sofosbuvir et deux patients avec un inhibiteur de cyclophiline. L’exposition antérieure à des inhibiteurs NS5A a été interdite.

Au cours de l’essai, le schéma thérapeutique Daklinza®plus sofosbuvir a permis un taux global de RVS12 chez 90% des patients atteints de VHC chronique de génotype 3 naïfs au traitement et chez 86% des patients déjà exposés à son traitement. Les taux de RVS12 étaient supérieurs (96%) chez les patients de génotype 3 sans cirrhose, indépendamment de leurs antécédents thérapeutiques. Chez les patients avec une cirrhose,les plus difficiles à traiter, les taux de RVS12 étaient réduits (63%).

Au cours de l’essai, il n’y a eu aucun effet indésirable grave (EIG) lié au traitement ni arrêt lié aux effets indésirables (EI). Les EI liés au traitement les plus communs étaient les maux de tête (20%), la fatigue (19%), la nausée (12%) et la diarrhée (9%).

À propos de Bristol-Myers Squibb dans le VHC

Les efforts de recherche de Bristol-Myers Squibb sont axés sur des médicaments permettant de répondre à des besoins médicaux non couverst pour les patients atteints de VHC. Au centre de notre portefeuille figure daclatasvir, un inhibiteur du complexe de NS5A,qui continue à être étudié dans plusieurs schémas thérapeutiques et chez les patients présentant des comorbidités, tels que les patients pré et post-transplantation et les patients co-infectés par le VIHVIH Virus de l’immunodéficience humaine. En anglais : HIV (Human Immunodeficiency Virus). Isolé en 1983 à l’institut pasteur de paris; découverte récemment (2008) récompensée par le prix Nobel de médecine décerné à Luc montagnier et à Françoise Barré-Sinoussi./VHC, dans le cadre du programme de phase III ALLY en cours.

En juillet 2014, le Japon est devenu le premier pays au monde à approuver l’utilisation d’un schéma thérapeutique à base de daclatasvirpour le traitement de VHC chronique. Depuis, divers schémas posologiques avec daclatasvir ont été approuvés dans plus de 50 pays, notamment aux États-Unis, à travers l’Europe, ainsi que dans de nombreux autres pays d’Amérique Centrale, du Nord et du Sud, du Moyen-Orient et de la Région Asie-Pacifique.

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