Quand la vaccination contre le Covid-19 aide à mieux se défendre contre le cancer

Ces derniers mois, certains articles diffusés sur les réseaux sociaux ont laissé entendre que la vaccination contre le Covid-19Covid-19 Une maladie à coronavirus, parfois désignée covid (d'après l'acronyme anglais de coronavirus disease) est une maladie causée par un coronavirus (CoV). L'expression peut faire référence aux maladies suivantes : le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) causé par le virus SARS-CoV, le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS) causé par le virus MERS-CoV, la maladie à coronavirus 2019 (Covid-19) causée par le virus SARS-CoV-2. pourrait favoriser l’apparition ou l’aggravation de cancers. En réalité, ces publications souffrent de biais importants, l’une d’entre elles à d’ailleurs été rétractée. Elles ne prennent notamment pas en compte le retard de diagnostic observé pendant les confinements, qui a conduit à découvrir plus tardivement —et donc sous des formes plus sévères— de nombreuses maladies, y compris les cancers¹.

Une étude parue récemment dans Nature apporte un éclairage tout à fait différent. Elle montre que, chez les patients atteints de cancer et traités par immunothérapie, la vaccination contre le Covid-19 à ARNm peut au contraire renforcer la réponse immunitaire antitumorale et améliorer la survie². L’intérêt de ce travail est de reposer sur des observations cliniques solides et d’en proposer ensuite les explications mécanistiques.

Il est important de souligner qu’il ne s’agit pas ici d’un vaccin contre le cancer, mais bien d’un vaccin contre le Covid-19 dont l’effet bénéfique s’exerce indirectement sur l’évolution de la maladie cancéreuse.

Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire en cancérologie

Pour comprendre ce phénomène, il faut revenir brièvement sur les progrès récents de l’immunothérapie en cancérologie. Pendant longtemps, on a cru que le système immunitaire était incapable de lutter efficacement contre les tumeurs. On sait aujourd’hui que certaines cellules immunitaires, les lymphocytes T CD8, jouent un rôle clé dans la destruction des cellules anormales, qu’elles soient infectées par un virus ou transformées en cellules cancéreuses. Leur inefficacité apparente provenait du fait qu’elles expriment à leur surface des protéines particulières appelées immune checkpoint comme la protéine appelée PD-1, qui agit comme un frein dans leur fonction. Les cellules cancéreuses exploitent ce mécanisme en exprimant la molécule correspondante, le ligand PD-L1. Quand PD-1 et PD-L1 se rencontrent, le lymphocyte est “désactivé” et ne peut plus attaquer la tumeur³. Les traitements appelés inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI) – tels que les anticorps anti–PD-1 ou anti–PD-L1 – bloquent cette interaction et ont révolutionné la prise en charge de nombreux cancers, notamment les mélanomes⁴ et les cancers du poumon⁵.

L’efficacité de ces ICI dépend largement de l’état d’activation préalable du système immunitaire face à la tumeur. Les tumeurs les plus sensibles à ces traitements sont celles déjà infiltrées par des lymphocytes T CD8, capables de reconnaître et d’attaquer les cellules cancéreuses. Cette infiltration crée une véritable pression immunitaire sur la tumeur, qui réagit en exprimant davantage de PD-L1 à sa surface. Ainsi, un haut niveau d’expression de PD-L1 dans la tumeur est souvent associé à une meilleure probabilité de réponse aux ICI⁶. L’expression de PD-L1 n’est pas seulement un signe d’échappement tumoral, mais aussi la preuve que le système immunitaire est déjà engagé dans une bataille que l’immunothérapie peut venir renforcer.

Tolérance des vaccins ARNm contre le Covid-19 chez les patients traités par ICI

Lorsque les vaccins ARNm sont apparus, à côté évidemment de leur efficacité sur la prévention de le Covid-19, les cancérologues se sont rapidement préoccupés de leur tolérance chez les patients recevant des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. En effet, la levée de l’inhibition de l’immunité ne se fait pas toujours sans risques avec ces traitements. En stimulant fortement le système immunitaire, les ICI peuvent parfois provoquer des réactions auto-immunes, c’est-à-dire des attaques du corps contre ses propres tissus. Ces réactions peuvent toucher presque n’importe quel organe. Les plus fréquentes concernent la peau (éruptions, démangeaisons), le tube digestif (colites), le foie (hépatites) ou les glandes endocrines (thyroïdite, diabète auto-immun). Plus rarement, elles peuvent toucher les poumons, le cœur ou le système nerveux, et nécessiter alors une prise en charge urgente. La plupart du temps, ces effets restent modérés et réversibles grâce à une détection précoce et à un traitement par corticoïdes ou immunosuppresseurs⁷.

Plusieurs études menées en Israël, aux États-Unis et en Allemagne ont évalué la tolérance de la vaccination anti-SARS-CoV-2 à ARNm chez des patients atteints de cancer traités par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire⁸⁹¹⁰. Toutes avaient pour objectif principal d’évaluer la tolérance à court terme de la vaccination dans ce contexte. Malgré les craintes initiales d’une possible recrudescence d’effets indésirables immuno-médiés, aucune augmentation significative d’événements auto-immuns graves n’a été observée, y compris chez les patients recevant des combinaisons d’immunothérapies. Ces travaux convergent pour conclure que la vaccination à ARNm contre le Covid-19 est globalement bien tolérée chez les patients sous inhibiteurs de points de contrôle, sans interférence notable avec leurs traitements anticancéreux ni aggravation de leurs effets secondaires.

A contrario, les résultats d’une première étude ont suggéré que la vaccination anti-SARS-CoV-2 à ARNm pouvait même avoir un impact favorable chez certains patients. Dans l’étude prospective italienne Vax-On-Third-Profile, menée chez 56 patients atteints de cancers solides avancés traités par inhibiteurs de points de contrôle, la troisième dose du vaccin BNT162b2 a entraîné une augmentation significative du nombre de cellules NK circulantes (cellules également susceptibles de tuer des cellules cancéreuses), corrélée à une amélioration du contrôle de la maladie et de la survie globale¹¹.

Effets non spécifiques des vaccins – État de l’art

Si les vaccins visent à prévenir une maladie précise, leurs effets non spécifiques ne sont pas des phénomènes inconnus. En effet, certains vaccins, en plus de protéger contre l’infection qu’ils ciblent, exercent des effets non spécifiques bénéfiques sur d’autres pathologies¹². Ces effets, observés d’abord avec des vaccins vivants atténués comme le BCG, le vaccin contre la rougeole ou la poliomyélite orale, se traduisent par une réduction de la mortalité toutes causes confondues, notamment chez les jeunes enfants. Ils reposent sur un mécanisme appelé immunité entraînée, par lequel le système immunitaire inné développe une forme de mémoire durable. Après une première stimulation vaccinale, certaines cellules immunitaires (monocytes, macrophages, cellules NK) deviennent plus réactives et produisent plus rapidement des molécules de défense lorsqu’elles rencontrent de nouveaux agents infectieux, même sans lien avec la maladie ciblée par le vaccin. Ce phénomène implique des modifications épigénétiques et métaboliques des cellules de l’immunité, parfois même de leurs cellules mères dans la moelle osseuse. Si la plupart de ces effets sont bénéfiques, renforçant la résistance face à d’autres infections, ils peuvent aussi, dans certains contextes, contribuer à des inflammations excessives. Ces découvertes ouvrent la voie à une nouvelle génération de vaccins capables de stimuler à la fois l’immunité spécifique et cette mémoire innée protectrice, avec des implications majeures pour la prévention des maladies infectieuses émergentes¹³.

Qu’en est-il dans le cas présent ? S’agit-il du même type de mécanisme mis en place?

Les vaccins ARNm contre le Covid-19 améliorent la survie des patients porteurs d’un cancer du poumon ou d’un mélanome et traités par ICI

L’origine du travail publié par Grippin et al² a été la constatation d’un impact de la vaccination contre le Covid-19 dans la survie de patients souffrant de deux types de cancer et traités avec des inhibiteurs de point de contrôle. Les auteurs ont tout d’abord analysé les données de 884 patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules traités par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire entre janvier 2015 et septembre 2022, dont 180 avaient reçu un vaccin à ARNm (117 Pfizer-BioNTech et 63 Moderna) dans les cent jours suivant le début de leur traitement. Après avoir pris en compte toutes les autres variables susceptibles de modifier la survie (stade tumoral, type histologique, utilisation de corticoïdes, état général et comorbidités), ils ont constaté que les patients vaccinés présentaient une survie médiane de 37,3 mois, contre 20,6 mois chez les non vaccinés. La survie à trois ans atteignait 55,7% dans le groupe vacciné, contre 30,8% chez les non vaccinés, soit une réduction de moitié du risque de décès (HR ajusté = 0,51 ; IC95% : 0,37–0,71 ; p < 0,0001). Ce bénéfice était observé aussi bien pour les cancers du poumon de stade III que de stade IV et ne dépendait ni du type de vaccin, ni du nombre de doses reçues. Des résultats identiques ont été observés chez 210 patients atteints de mélanome métastatique, dont 43 avaient été vaccinés dans les cent jours entourant l’immunothérapie, la survie médiane des patients vaccinés étant de 26,7 mois, contre une médiane non atteinte chez les non vaccinés, et la survie à trois ans passait de 44,1% à 67,6%. La survie sans progression augmentait également, passant de 4,0 à 10,3 mois (HR = 0,63 ; IC95% : 0,40–0,98 ; p = 0,0383). Ces différences persistaient après ajustement sur les variables cliniques et restaient significatives après analyses de sensibilité et appariement statistique. De manière notable aucun effet comparable n’a été observé chez les patients ayant reçu un vaccin antigrippal ou antipneumococcique dans la même période, suggérant que cet effet bénéfique serait propre aux vaccins à ARNm.

Les vaccins à ARNm contre le Covid-19 sont associés à une amélioration de la survie chez les patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) ou de mélanome métastatique recevant une immunothérapie, dans les 100 jours suivant le début de l’ICI. La survie est présentée pour l’ensemble des patients atteints de CBNPC (a) et les patients atteints de mélanome métastatique (d). Le nombre de patients à risque à chaque temps d’observation est indiqué sous chaque graphique. Source : SARS-CoV-2 mRNA vaccines sensitize tumours to immune checkpoint blockade

Un effet des vaccins ARNm non spécifique via une activation de l’immunité innée et une expression de PDL1PDL1 Ligands de la protéine PD1, «programmed cell death 1» (aussi désignée PDC1, PD1 ou PD-1), une protéine de surface cellulaire encodée par le gène PDCD11 et exprimée notamment à la surface des lymphocytes T activés. par les cellules cancéreuses

Les expériences suivantes ont été menées chez la souris pour comprendre comment la vaccination à ARNm contre le Covid-19 pouvait influencer la réponse anticancéreuse. Les auteurs ont utilisé différents modèles murins de tumeurs solides (mélanome B16F10, cancer du poumon et cancer du côlon) traités par des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, puis ont administré des vaccins à ARNm codant pour la protéine Spike du SARS-CoV-2, formulés dans les mêmes nanoparticules lipidiques que les vaccins Pfizer-BioNTech et Moderna. Les résultats ont montré que la vaccination par ARNm entraînait une stimulation rapide et transitoire de l’immunité innée, avec une activation des macrophages, des cellules dendritiques et des lymphocytes NK au sein du microenvironnement tumoral. Cette activation était caractérisée par une augmentation de la production d’interféron de type I (IFNα), protéine clé de l’immunité innée, qui favorisait le recrutement de lymphocytes T CD8+ spécifiques de la tumeur. Ceux-ci exprimaient davantage PD-1 à leur surface, tandis que la tumeur, soumise à cette pression immunitaire, augmentait l’expression de PD-L1, la rendant paradoxalement plus sensible aux traitements anti–PD-1 / PD-L1. Lorsque la vaccination à ARNm était combinée au traitement par anti-PD-1, les auteurs observaient une réduction significative de la croissance tumorale et un allongement de la survie des animaux, comparativement aux groupes recevant uniquement l’immunothérapie ou uniquement le vaccin. Fait remarquable, cette synergie ne dépendait pas d’une réponse dirigée contre la protéine Spike (résultats identiques avec un vaccin ARNm dirigé contre le cytomégalovirus), ce qui suggère que l’effet du vaccin était non spécifique, lié à sa capacité à activer puissamment l’immunité innée plutôt qu’à une réponse antivirale particulière.

Ces résultats rejoignent ceux d’expériences en laboratoire, où l’injection d’un vaccin à ARNm directement dans la tumeur a permis de ralentir sa croissance chez la souris mettant en jeu également dans ce cas l’arrivée de lymphocytes “CD8+” et de cellules NK dans la tumeur¹⁵.

Confirmation chez l’homme des constations immunologiques obtenues chez la souris et de leur lien avec la réponse clinique

Les auteurs sont ensuite revenus vers l’homme. Ils ont d’abord confirmé, chez quelques volontaires sains, que la vaccination à ARNm induisait bien une activation rapide du système immunitaire, marquée par une élévation mesurable de l’IFN-α, et par l’expression accrue de gènes associés à la réponse immunitaire innée. Forts de cette observation, ils ont analysé, chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules et de mélanome métastatique traités par inhibiteurs de points de contrôle, l’impact de la vaccination récente sur le microenvironnement tumoral. L’étude incluait plusieurs centaines de patients, dont 180 atteints de cancer du poumon et 43 de mélanome ayant reçu un vaccin à ARNm (Pfizer-BioNTech ou Moderna) dans les 100 jours précédant ou suivant le début de leur traitement. Les analyses transcriptomiques ont montré que la vaccination à ARNm s’accompagnait d’une augmentation marquée de l’expression de PD-L1 dans les tumeurs, y compris dans des formes dites « froides », habituellement peu infiltrées par les cellules immunitaires. Cette surexpression, reflet d’une pression immunitaire accrue, rendait les tumeurs plus sensibles aux traitements par anti-PD-1 / PD-L1. Sur le plan clinique, ces modifications se traduisaient par une amélioration nette de la survie et de la réponse à l’immunothérapie. Les patients vaccinés présentaient un doublement de la survie médiane dans le cancer du poumon et un gain comparable dans le mélanome, sans effet indésirable supplémentaire. À l’inverse, aucune amélioration similaire n’était observée avec d’autres vaccins, tels que ceux contre la grippe ou le pneumocoque. Les auteurs ont par ailleurs montré que cet effet n’était pas expliqué par des changements dans la prise en charge des patients pendant la période de pandémie, les patients atteints d’un cancer du poumon évolué avec une faible expression de PDL1 à la biopsie (<1%) ayant eu des résultats similaires avant et pendant la période de pandémie.

Ces résultats suggèrent que la vaccination à ARNm exerce un effet immunomodulateur spécifique: en déclenchant un pic d’interféron et en augmentant l’expression de PD-L1, elle transforme des tumeurs faiblement immunogènes en tumeurs « visibles » pour le système immunitaire, amplifiant ainsi l’efficacité des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire.

Conclusions et perspectives

Les résultats de cette étude sont assez remarquables. Observer un gain de survie aussi important chez des patients atteints de cancers avancés à partir d’un vaccin conçu pour prévenir le Covid-19 est une découverte inattendue. L’amélioration de la survie médiane, de 20,6 à 37,3 mois dans le cancer du poumon et de 26,7 mois à non atteinte dans le mélanome, accompagnée d’un quasi-doublement de la survie à trois ans, constitue un signal fort. Le fait que cet effet soit observé dans deux types de tumeurs différents, y compris dans des formes dites « froides » traditionnellement peu sensibles à l’immunothérapie, renforce la robustesse du message.

La grande force de l’étude réside dans la convergence entre les observations cliniques et les mécanismes immunologiques identifiés. Les auteurs ne se contentent pas de constater une association statistique, ils la relient à un enchaînement biologique plausible : la vaccination à ARNm déclenche un pic d’interféron de type I, active l’immunité innée, améliore la présentation des antigènes tumoraux, attire les lymphocytes T CD8+ dans la tumeur et induit l’expression de PD-L1, rendant la tumeur plus réceptive au blocage de PD-1/PD-L1. Cette cohérence entre données humaines et expérimentales donne du poids à l’hypothèse d’un effet immunomodulateur réel des vaccins à ARNm.

Cependant, plusieurs limites doivent être rappelées. D’un point de vue méthodologique, les données humaines restent observationnelles et rétrospectives, issues d’un seul centre, ce qui interdit d’établir un lien de causalité ferme. Il est possible que les patients vaccinés soient globalement plus suivis, moins fragiles ou traités plus récemment. L’étude montre une association forte, mais non la preuve qu’un vaccin à ARNm « booste » l’immunothérapie. Par ailleurs, l’effet observé n’est pas retrouvé avec des vaccins inactivés comme ceux contre la grippe ou le pneumocoque — ce qui est attendu, car ces vaccins induisent peu d’interféron de type I. Le choix de ces vaccins comme témoins est donc discutable : des comparaisons avec des vaccins vivants atténués, des vecteurs viraux (comme le MVA) ou même avec une administration contrôlée d’interféron exogène auraient constitué des contrôles plus pertinents pour évaluer la spécificité de l’effet. Si le bénéfice observé provient essentiellement du pic transitoire d’interféron induit par la formulation ARNm, alors il est concevable que des stratégies thérapeutiques reposant sur une stimulation ciblée de l’interféron puissent reproduire le même effet sans recourir nécessairement à un vaccin à ARNm.

En résumé, l’étude de Grippin et al apporte une démonstration solide, à la fois clinique et mécanistique, que la vaccination à ARNm peut renforcer la réponse aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. Sa principale force est de relier des observations de survie claires à un mécanisme biologique cohérent. Ses faiblesses résident dans son caractère observationnel, dans le choix limité des vaccins témoins et dans l’absence de confirmation prospective. Elle ouvre néanmoins une voie intéressante, utiliser la stimulation transitoire de l’immunité innée, qu’elle soit déclenchée par un vaccin à ARNm ou par d’autres voies, comme adjuvant pour amplifier l’efficacité des ICI.

Enfin, si les vaccins à ARNm contre le Covid-19 semblent capables, par leurs effets non spécifiques, de stimuler le système immunitaire et de potentialiser l’efficacité des immunothérapies anticancéreuses, leur utilisation dans un cadre spécifiquement antitumoral ouvre des perspectives encore plus prometteuses. En intégrant à cette même plateforme des antigènes tumoraux personnalisés, cela renforce l’intérêt de ce type de plateforme vaccinale pour concevoir des vaccins thérapeutiques dirigés contre le cancer lui-même — une approche déjà validée expérimentalement, et aujourd’hui testée dans des essais cliniques de phase avancée¹⁶.

Références

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