Direct Active Antiviral (DDA) — Le congrès de l’EASL à Amsterdam met le VHC sur orbite

L’hépatite C a certes une histoire courte (découverte du virus en 1989 par C Choo) mais pavée de bonnes intentions thérapeutiques face à une épidémie parfaitement non contrôlée: entre 2,3 et 4,7 millions de nouvelles infections dans le monde chaque année et 150 millions d’individus infectés par le VHC, dont 17,5 millions en Europe, 28 millions en Afrique (100 000 nouveaux cas par an en Egypte !), 83 millions en Asie et 16 millions en Europe de l’Est. En France on compte (source Invs) 365 000 séropositifs  pour le vhc dont les deux tiers au moins sont virémiques pour le VHC. Une épidémie non contrôlée essentiellement par déficit de dépistage, d’entrée dans le système de soins et par la complexité, l’insuffisance ou l’indisponibilité des traitements actuels ; En France seulement 11 000 des 265 000 porteurs chroniques du VHC (5% !) ont eu accès aux traitements actuels qui marchent (Bithérapie peginterferon/ribavirine ou trithérapie peginterferon/ribavirine/inhibiteur de protéase) et près de 95 000 personnes ignorent leur séropositivité VHC ! Voilà pour le décor.

A Amsterdam c’est la loi des grands nombres et des gros chiffres qui priment : plus de 60 molécules antivirales directes (on dit DAA pour Direct Active Antiviral, contrairement à l’interféron et à la Ribavirine aux mécanismes incertains) actuellement en essai de Phase III et autant à venir. Tous les laboratoires, ou presque s’y sont mis et sponsorisent bien sur l’évènement : AbbVie (Abbott),Roche,  Boehringher-Ingelheim, Bristol-Myers-Squibb, Gilead, Janssen, MSD … pour ne citer que les principaux, tous largement – ou moins – engagés dans la lutte contre le sidaSida Syndrome d’immunodéficience acquise. En anglais, AIDS, acquired immuno-deficiency syndrome.

Le changement de paradigme est si flagrant que les éditorialistes du Lancet ou du New England Journal of Medicine, prestigieuses revues dans lesquelles sont publiés simultanément les résultats d’études présentées in extenso à Amsterdam, en viennent à ironiser : «le Sofosbuvir qui sonne le glas de l’hépatite C» ou bien «Plus aucun espace pour les interferonologistes?».

Plus encore en épluchant le programme du congrès largement rempli par le VHC il suffit de s’arrêter sur l’appellation des études majeures, «  AVIATOR », FISSION », « FUSION », « POSITRON », « NEUTRINO » « COMMAND » « ATOMIC » « STARTVerso »… pour comprendre que globalement ça va décoller, voire exploser ! Au total ce ne sont au moins 6 études de Phase III qui sont présentées durant ces 5 jours de l’EASL, faisant de cette conférence hépatocentrée la plus importante de ces dernières années : 4 avec le Sofosbuvir (Gilead), une avec le Siméprevir (Janssen) et une avec le Faldaprevir (Bohringer). Et de nombreuses études de Phase II sur des effectifs parfois plus restreint (quelques dizaines de patients) mais avec des résultats bien souvent proches de 100 % d’éradication virale. Pourtant cette EASL est aussi celles du ressac de la vérité scientifique entre Phase II parfois bâclées et Phase III. Et des questions sur la mise en musique de ces molécules prometteuses dans l’espace de la vraie vie des personnes atteintes, de la Santé Publique et d’une économie contrainte.

Le plus spectaculaire dans le changement de paradigme du VHC demeure sans conteste en premier lieu le nombre de molécules en développement contre le VHC que cette diapositive montre, mise à jour régulièrement par Marc Bourliere (Hopital Saint Joseph, Marseille) : inhibiteurs de protéase de deuxième génération, Inhibiteurs de la polymérase nucléoside ou nucléotides, inhibiteurs de la polymérase non nuclésosidiques, autres inhibiteurs anti-NS5A…etc

Document Marc Bourlière (Avril 2013)

La seconde avancée majeure est possiblement de se passer, à termes, de l’Interferon et de ses effets secondaires rajoutés aux contraintes de l’injection. Au moins dans les cas les plus simples. Certains laboratoires ont misé sur le tout sans interféron, d’autres plus prudents, ont mixé nouvelle molécules et actuels traitements, d’autres enfin flirtent avec l’erreur historique du vih ( monothérapie, puis bithérapie, puis trithérapie…). A l’inverse on voit déjà que certaines tri ou quadrithérapie (IFN/RBV/DAA/DAA) semblent, vu d’Amsterdam, avoir de belles années devant elle, tout au moins chez les patients les plus compliqués à traiter (génotype 3, cirrhotiques…).

Le troisième élément qui change le paradigme VHC est de ne peut plus être dans la dichotomie entre génotypes du VHC « bon répondeurs » ou « mauvais répondeurs », voire non traitable comme c’est le cas aujourd’hui avec les inhibiteurs de protéases de première génération qui ne concernent que les génotypes 1. C’est l’activité dite « pan-génotypique » dont se réclament plusieurs molécules ou associations de molécules (voir schéma ci-dessus).

La quatrième avancée est le raccourcissement du traitement passant de 48 à 72 semaines avec l’association interferonpégylé/ribavirine à 12 semaines pour certaines associations de DAA avec ou sans ribavirine.

Enfin certaines de ces molécules sont efficaces avec un seul comprimé par jour ce qui contraste avec les 11 à 18 comprimés nécessaires aux trithérapies actuellement disponibles, et de plus avec un très bon profil de tolérance.

Les études en cours

Les premiers à avoir ouvert le bal de l’EASL, ce Jeudi 25 Avril dans l’immense Hall 1 du RAI Convention Centre d’Amsterdam plein comme un œuf, c’est ABBOTT qu, integrant l’histoire du vih, a joué la carte de la multi thérapie pour une infection multi complexe. L’essai est celui d’une association « incestueuse » de trois molécules issues de cette même firme : ABT 450 /ritonavir (un inhibiteur de protéase du VHC boosté par le norvir) + ABT 333 (inhibiteur non nucléosidique de NS5B) et l’ABT 267 (inhibiteur de NS5A) plus ou moins associé à la Ribavirine dans une communication orale de Kris Kowdley (Seattle, USA ; # 3). Les résultats de l’étude AVIATOR, déjà entrevue, concernent désormais 247 patients, non cirrhotiques, infectés par le génotype 1, naïfs ou non répondeurs à un précédent traitement classique (PegIFN/RBV) et traités donc par ces 3 DAA +/- la ribavirine 12 ou 24 semaines. Les résultats se confirment spectaculaires en termes de réponse virologique soutenue à 12 semaines comme à 24 semaines : 98,7 % et 96,2 % chez les patients naïfs de tout traitement, 92,3% et 97,7 % chez les patients préalablement dits « null responders » à tout traitement. Seulement 4 des 247 patients inclus (1,6%) ont stoppé le traitement pour des effets secondaires, attestant de l’excellent profile de tolérance de ces molécules. Qui plus est ses premiers résultats ne sont pas influencés par le sous-type de VHC, par le genotype IL 28B sont on sait qu’il conditionne la réponse au traitement IFN/RBV, ni par le sexe, la charge viraleCharge virale La charge virale plasmatique est le nombre de particules virales contenues dans un échantillon de sang ou autre contenant (salive, LCR, sperme..). Pour le VIH, la charge virale est utilisée comme marqueur afin de suivre la progression de la maladie et mesurer l’efficacité des traitements. Le niveau de charge virale, mais plus encore le taux de CD4, participent à la décision de traitement par les antirétroviraux. VHC initiale ni par le niveau de fibrose. Du lourd donc. En attendant confirmation ou baisse d’efficacité dans des essais de Phase III sur un plus grand nombre de patients.

Puis a débuté la salve des laboratoires GILEAD avec les résultats détaillés de quatre essais cliniques de phase III cette fois-ci donc sur des centaines de malades (NEUTRINO, FISSION, POSITRON et FUSION), des essais destinés à évaluer le Sofosbuvir (ex PSI 7977), cet inhibiteur nucléotidique de la NS5B pris en dose unique quotidienne pour le traitement du VHC que la firme aurait acquise – dit-on – pour 11 milliards de dollars en rachetant un petit laboratoire de 50 personnes, Pharmacet. On est encore loin du retour sur investissement mais la recherche et le développement avancent à grand pas avec une AMMAMM Autorisation de Mise sur le Marché. Procédure administrative qui autorise un laboratoire pharmaceutique à commercialiser une molécule. annoncé pour 2014. Ce qui serait la première au sein des DAA. Des études cliniques ont été également publiés d’abord pour l’une d’entre elle, « ATOMIC » de Phase II dans The Lancet Infectious Diseases on l’on remarquait pour la première fois l’effet «  palissade » frisant les 100 % de guérison virologique*. On sait aujourd’hui à Amsterdam que ces essais préliminaires donnent sans doute une image trop enjolivée des molécules.

RBV = Ribavirine ; IFN = Interferon ; SVR12 = Réponse virologique soutenue 12 semaines après l’arrêt du traitement

Les études de Phases III du Sofosbuvir ont été publiées il y a quelques jours en ligne avec deux articles, dans le New England Journal of Medicine. Dans ces quatre essais, le sofosbuvir a été administré à environ 1 000 patients souffrant d’une infection chronique par le VHC dans le cadre d’un traitement exclusivement oral de 12 ou de 16 semaines en combinaison avec la ribavirine (RBV) pour les virus de génotypes 2 et 3, ou avec la RBV et le PEG-interféron (peg-IFN) pendant 12 semaines pour les génotypes 1, 4, 5 et 6. Des taux de guérison virale (SVR12) soutenue 12 semaines après la fin du traitement de 50% à 90% pour cent ont été observés. Synonyme de guérison de leur infection par le VHC. Une description des quatre études de phase III et les résultats du taux de guérison virale SVR12 sont résumés dans le tableau ci-dessous.

RBV = Ribavirine
IFN = Interferon
SVR12 = Réponse virologique soutenue 12 semaines après l’arrêt du traitement

On doit remarquer tout d’abord  les résultats spéctaculaires de l’essai NEUTRINO qui sera présentée samedi avec 90 % de réponse virologique sur plusieurs génotypes de vhc et en seulement 12 semaines de traitement. A une époque encore récente on se damandait si à 12 semaines de traitement classique la personne traitée avait encore des chances de guérir. Là à 12 semaines 9 sur 10 guerssissent virologiquement. c’est indiscuitablement une trés  bonne nouvelle même si on ne se passe pas encore de l’interferon. On remarquera aussi que le passage à l’échelle de Phase III a fait légèrement descendre les prétentions de la molécule sofosbuvir. Ce qui est fréquent en recherche clinique. C’est n’est plus du 100 % mais du 67 % dans l’essai FISSION mené avec les génotypes 2 et 3 naïfs de tout traitement anti-VHC. Résultats expliqués sans doute par le choix d’une bithérapie (?),  le pourcentage élevé de génotype 3 (72%) que n’affectionne pas la molécule, et le pourcentage non négligeable de cirrhotique (20%). Reste que cette bithérapie fait aussi bien que le traitement disponible actuellement mais sans interféron, avec peu de comprimés, en une seule prise et un traitement plus court.

Quant à l’essai FUSION présenté dans la foulée ce jeudi 25 Avril, essai en miroir mais cette fois chez des patients prétraités, on y perçoit que la molécule cherche un ajustement sur la durée de traitement et que sans doute 16 semaines pour les genotypes 3 serait l’étalon à l’heure hollandaise. Toujours en bithérapie. Mais le Sofosbuvir est à la fois la plus avancée et  la plus attendue des DAA est aussi la plus polygame. On l’a déjà marié à la ribavirine, au IFN/RBV, au Faldaprevir et demain plus simplement sans doute au Ledipasvir, molécule de la même maison. Une molécule de la  » guérison  » du VHC qui ouvre la voix, montre le chemin, mais avec tant d’autres en embuscade.

Plus tard,  dans la conférence devrait, être présentés les résultats de l’étude de Phase III STARTVerso de Boehringer Ingelheim avec le Faldaprevir (inhibiteur de protéase du VHC de deuxième génération) associé au PegInterferon et à la ribavirine chez les patients naifs de tout traitement et contaminés par le génotype 1. Une étude qui a concerné 652 patients en Europe et au Japon. Le schéma comportait de l’interféron, certes, mais l’essai était construit pour que les patients présentant une réponse virologique précoce (S4, S8) puisse interrompre le traitement à la 24éme semaine. Et ce fut le cas pour 88 % d’entre eux parmi lesquels 88 % obtenaient une réponse virologique soutenue signant l’éradication virale ce qui est à la fois un taux très élevé pour un génotype viral considéré comme difficile à traiter et un temps de traitement raccourci avec l’interféron.

Il en sera de même dans la session Late Breaker de samedi de l’étude de Phase 3 de Janssen avec le Simeprevir (un inhibiteur de protéase de deuxième génération, ex TMC 435) dans les études QUEST 1 et 2. Là aussi on n’en est pas encore à se passer de l’interféron mais à raccourcir la durée de la trithérapie Simeprevir/IFN/RBV à 24 semaines. Ce qui fut le cas pour 85% et 91 % des patients parmi lesquels 96 % et 86 % ont obtenu une éradication virale (SVR12).

Sans oublier les deux communications sur le Daclatasvir de Bristol-Myers-Squibb. Dans un premier essai de Phase 2 la molécule est associée au Sofosbuvir +/- ribavirine en une prise par jour chez les patients de génotype 1 ayant échappé aux trithérapies actuellement disponibles : 100 % de réponses virologiques précoces chez les personnes non cirrhotiques avec ou sans ribavirine… Le reste sera communiqué samedi. Dans le second essai, baptisé COMMAND, le daclatasvir est associé avec le couple PegIntrefron/Ribavirine chez les patients infectés par les génotypes 2 et 3.

Interrogations

Des questions subsistent néanmoins derrière ce rideau de résultats spectaculaires:

1) Aura-t-on d’aussi bons résultats et une aussi bonne tolérance dans la vrai vie chez les patients VHC a des stades très avancés de la maladie notamment avec des cirrhoses décompensées ? Chez les usagers de drogues ou les consommateurs d’alcool?

2) Qu’en sera-t-il des patients les plus difficiles à traiter notamment les sujets obèses et les co-infectés VIH-VHC du fait de stade de fibrose très avancé, d’interactions médicamenteuses, de complexité de co-observance… ? On se souvient qu’à la CROICROI «Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections», la Conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes annuelle où sont présentés les dernières et plus importantes décision scientifiques dans le champs de la recherche sur le VIH. 2013, l’étude STARTVerso4 avec une association Faldaprevir (inhibiteur NS5A)  et la Ribavirine chez les patients co-infectés par le génotype 1  du VHC donnait 80 % de réponse précoce en analyse intérimaire (#40 LB)

3) Ces molécules permettront-t-elles de traiter la recontamination souvent dramatique du greffon après transplantation hépatique ? Sur ce point Xavier Forns (Espagne) a annoncé dans le premier symposium dédié à la transplantation que deux essais étaient en cours pour traiter la recontamination post greffe hépatique. L’un avec le Sofosbuvir et la ribavirine l’autre avec la quadrithérapie ABBOTT sus-citée.

4) Quels seront les effets de ces molécules sur la régression de la fibrose hépatique puisque l’un des paradoxes de cette maladie est que l’on peut être guéri virologiquement mais avec un foie qui reste fibrosé (F3/F4) avec toutes les conséquences néfastes que l’on sait notamment la survenue d’un carcinome hépatocellulaire ? D’autant plus que les traitements sont raccourcis. C’est un mystère épais dans le ciel de l’EASL.

5) Ces molécules dont on ne sait pas le prix seront-elles adaptables aux problématiques de pays moins développés et ou le VHC touchent les populations les plus précarisées  à l’instar des anciennes provinces de l’URSS de la Tanzanie de l’Egypte… ? Faut-il rappeler qu’en 2013 ni le Brésil, ni L’Italie, ni l’Espagne n’a encore accès aux antiprotéases de première génération du VHC pour des raisons de contraintes économiques contrairement au reste de l’Europe et aux Etats-Unis ?  Et il ne s’agit pas là de rapport coût-efficacité mais simplement de coût pour l’assurance maladie.

6) La question majeure reste celle de l’accès au dépistage, rappelée par Stanislas Pol (Cochin) très frais ce jeudi matin … à 7h30,  puis aux soins et au « linkage of care » est central dans le vhc comme dans le vih. Est-ce que ces molécules si prometteuses vont permettre d’amorcer la pompe qui va du dépistage au contrôle virologique et à l’amélioration de la fibrose sans politique publique qui les accompagnent ? Dans le vih il n’y a pas un seul pays qui arrive à un contrôle virologique dépassant les 60% comme c’est le cas dans la cascade de la FHDH avec 56% de charge virales VIHVIH Virus de l’immunodéficience humaine. En anglais : HIV (Human Immunodeficiency Virus). Isolé en 1983 à l’institut pasteur de paris; découverte récemment (2008) récompensée par le prix Nobel de médecine décerné à Luc montagnier et à Françoise Barré-Sinoussi. inférieurs à 50 copies. Il est assez singulier que la France se soit dotée d’un Plan National de lutte contre le VIH et les ISTIST Infections sexuellement transmissibles.  d’un Plan Hépatites qui va être reconduit, mais qu’on ne connait toujours pas la physionomie de l’épidémie cachée de VHC qui conserverait environ 95 000 des 365 000 personnes VHC + en France…

7) Une autre question est de savoir si les critères de traitement qui ont été établis pour le VHC (génotype, usage de drogues, alcool, taux de fibrose…) à un moment donné, avec des molécules données, avec une connaissance de la maladie sur le plan systémique donnée, avec des contextes économiques donnés ne sont-ils pas entièrement à reposer à l’aune des nouvelles molécules anti-VHC. Avec cette interrogation en filigrane dans le VIH comme dans le VHC ne faut-il pas favoriser le Test and Treat (mieux dépister, mieux prendre en charge, mieux suivre, mieux traiter) et à terme traiter tout le monde dans les pays ayant un contexte économique favorable ? Ce modèle sera-t-il coût-efficace notamment pour ceux et celles qui conserveront un risque de contamination ou une fibrose sévère ?

8) Enfin, est-ce que la gestion de l’attente des molécules anti-VHC à venir, celles qui guérissent presque à coup sûr,  n’est pas à encadrer médicalement avec des recommandations spécifiques sachant que la plupart des cliniciens et la plupart des patients attendent des traitements sans Interféron. Et que pour certains, non dépistés, non suivis, non traités, non re-traités, vont attendre longtemps. Et que cette attente pourrait être sans lendemain.