Epidémiologie — Transmission de virus résistants: la recherche progresse… à petit pas

Cet article a été publié dans Transcriptases n°144 Spécial Vienne 2010, réalisé en partenariat avec l’ANRS.

L’atelier sur la transmission du VIHVIH Virus de l’immunodéficience humaine. En anglais : HIV (Human Immunodeficiency Virus). Isolé en 1983 à l’institut pasteur de paris; découverte récemment (2008) récompensée par le prix Nobel de médecine décerné à Luc montagnier et à Françoise Barré-Sinoussi. était organisé pour la cinquième fois en marge de la conférence, les 15 et 16 juillet¹Plus d’informations sur l’atelier : www.virology-education.com. Il n’est pas rare de retrouver les participants de l’atelier sur les mêmes thèmes dans les sessions de la grande conférence qui suit. Bon nombre de grandes questions soulevées dans les éditions précédentes sont actuellement plutôt en attente de résultats de recherches en cours, comme l’usage des traitements en prévention de la transmission. D’autres thématiques, comme la transmission de virus résistants, progressent à plus petits pas mais plus régulièrement.

Le premier instant de la transmission du VIH ressemble un peu au big bang. Personne ne l’a vu mais tout le monde s’acharne à comprendre ce qui s’y est passé. Comme il n’est pas observable, les méthodes d’investigation pour l’étudier sont surtout faites de statistiques et de modélisations. Actuellement, les meilleurs spécialistes peinent encore à décrire cet instant essentiel de manière exhaustive. Dans ce contexte, la transmission de virus résistants apparaît comme un cas particulier, mais pas vraiment singulier. Cependant, toute l’importance d’étudier cet aspect de l’épidémie réside dans le fait qu’être porteur de virus résistants limite le champ thérapeutique. Les principales questions que se posent les spécialistes sont de savoir quelles sont les caractéristiques épidémiologiques de la transmission de virus résistants (prévalence, incidence), quel impact peuvent avoir les mutations sur la transmission de ces virus, et quelle est l’évolution de la maladie chez les personnes qui en sont porteuses.

On sous-estime le nombre de transmissions de virus résistants

Au fur et à mesure du développement des techniques d’investigation sur la charge viraleCharge virale La charge virale plasmatique est le nombre de particules virales contenues dans un échantillon de sang ou autre contenant (salive, LCR, sperme..). Pour le VIH, la charge virale est utilisée comme marqueur afin de suivre la progression de la maladie et mesurer l’efficacité des traitements. Le niveau de charge virale, mais plus encore le taux de CD4, participent à la décision de traitement par les antirétroviraux. et l’analyse fine des génomes viraux, on s’aperçoit de la très grande variété des populations virales dont les séropositifs peuvent être porteurs à un moment donné. Résultat d’une adaptation à l’hôte, de réactions aux défenses immunitaires puis soumis à la pression de sélection d’antirétroviraux, la variété de ces populations n’est pas stable. A tout instant, un génome particulier, mieux adapté à son environnement et à la population virale qui le porte, a tendance à dominer les autres. C’est cette souche virale dominante qui émerge des analyses habituellement pratiquées. Tous les spécialistes situent la moyenne de transmission de virus résistants autour de 10% des nouvelles contaminations dans les pays occidentaux. Mais en utilisant une technique d’analyse plus sensible, on peut retrouver jusqu’à 20% de virus mutés résistants supplémentaires dans des populations virales minoritaires non détectées par les tests de routine²Wainberg M et al., «HIV-1 drug resistance mutations can be transmitted within clusters and do not impact on viral transmission», abstract 9,³Nishisawa M et al., «Sensitive testing identifies a greater prevalence of transmitted HIV drug resistance in Japan», abstract 15.

En effet, en l’absence de pression médicamenteuse, la population résistante initialement transmise régresse au profit de souches plus vigoureuses acquises par les mutations hasardeuses du virus au cours de ses cycles de réplication et finissent par masquer sa présence. Aussi, grâce à des recherches plus sensibles, il est possible de détecter les virus mutés initiaux plus longtemps qu’avec les tests de routine. La technique employée ici consiste non pas à amplifier et à analyser des parties entières de génome, ce qui constitue la technique de routine, mais à détecter la présence de motifs spécifiques correspondant aux mutations recherchées déjà connues.

Certaines mutations pourraient avoir un impact sur la transmission

La recherche de la réponse ultime – quel est le virus transmis ? – progresse peu à peu. S’il est devenu assez consensuel de considérer que le nombre de virus transmis par relations sexuelles est faible, certains allant jusqu’à parler de virus unique, il reste difficile de savoir ce qui fait un bon candidat.

La transmission de virus résistants alimente de façon intéressante et constructive cette discussion. En effet, comment un virus de moindre vigueur ou de moindre capacité réplicative pourrait-il être transmis si c’étaient là des caractéristiques typiques de la transmission ? Probable­ment parce qu’il s’agit de la souche largement dominante dans les sécrétions de la personne qui transmet. Mais les mutations affectent-elles la capacité du virus à infecter un nouvel individu ?

Plusieurs éléments de réponse ont été donnés au cours de l’atelier. Bien que la vigueur des virus ne semble pas être un critère de sélection de transmission, les mutations qui confèrent une réduction de sa vigueur sont moins souvent retrouvées dans les virus transmis à l’intérieur de groupes de transmission⁴Wainberg M et al., «HIV-1 drug resistance mutations can be transmitted within clusters and do not impact on viral transmission», abstract 9. Les mutations transmises qui sont détectées ne constituent pas la partie émergée d’un iceberg de mutations beaucoup plus complexes.

Une analyse détaillée (454 motifs recherchés) des mutations portées par les virus résistants transmis dans un groupe de dix personnes infectées par des virus résistants n’a pas retrouvé de schémas de mutations différents ou plus complexes que ceux qui émergent des analyses de routine⁵Pingen M et al., «Single transmitted drug resistance mutations may not function as indicator of transmission of more extensive resistance profiles anymore», abstract 13. Dans la transmission mère-enfant, les profils de résistance transmis aux nouveaux-nés sont principalement ceux conférant une résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques alors que les mères sont également porteuses de virus résistants aux analogues nucléosidiques⁶Castillo J et al., «Prevalence of transmitted antiretroviral drug resistance in recently HIV infected individuals and newborns from Panama», abstract 14. Ces résultats ne constituent bien entendu que quelques pièces du puzzle, mais ils illustrent bien l’approche progressive de la question.

On retrouve les virus mutés dans des groupes de transmission conservant les mutations sans pression médicamenteuse

La forte capacité de mutation du VIH a déjà permis d’isoler des groupes de personnes dont les virus sont suffisamment apparentés pour permettre de les considérer comme issus du même donneur. C’est particulièrement le cas lorsque les transmissions sont fréquentes, ce qui se produit lorsque l’incidence est forte ou bien que le pouvoir contaminant est élevé, durant la primo-infectionPrimo-infection Premier contact d’un agent infectieux avec un organisme vivant. La primo-infection est un moment clé du diagnostic et de la prévention car les charges virales VIH observées durant cette période sont extrêmement élevées. C’est une période où la personne infectée par le VIH est très contaminante. Historiquement il a été démontré que ce qui a contribué, dans les années 80, à l’épidémie VIH dans certaines grandes villes américaines comme San Francisco, c’est non seulement les pratiques à risques mais aussi le fait que de nombreuses personnes se trouvaient au même moment au stade de primo-infection. notamment.

Plusieurs équipes ont pu montrer que ce phénomène de groupes de transmission (clusters) existe aussi avec les virus résistants transmis et présente certaines caractéristiques spécifiques. Ainsi, l’émergence de tels groupes est quasiment inexistante parmi les personnes infectées par rapports hétérosexuels tandis qu’ils sont fréquents pour les séropositifs HSHHSH Homme ayant des rapports sexuels avec d'autres hommes.  ⁷Wainberg M et al., «HIV-1 drug resistance mutations can be transmitted within clusters and do not impact on viral transmission», abstract 9. De plus, les personnes regroupées dans de petits groupes de transmission (2,4 +/-0,8 infections primaires par groupe sur 10,9 mois +/- 0,1) ont déclaré une plus grande fréquence de rapports anaux non protégés que les autres groupes (54% vs 16%) et les participants des grands clusters (9,9 +/- 1,2 infections primaires par groupe sur 18,8 mois +/- 1,3) ont eu des contacts à plus haut risque (plus de 10 partenaires dans les trois mois précédant le diagnostic) que les autres groupes (39% vs 13%).

Dans ces groupes constitués de personnes infectées récemment, les mutations ont été conservées et retransmises. On y observe tout de même des évolutions dues à la réversion aléatoire de mutations au cours du temps. Ces résultats sont comparables aux études danoises⁸Audelin A et al., «The prognosis of infection with transmitted drug resistance in Denmark 2001-2008» abstract 12 montrant notamment elles aussi que l’essentiel de la transmission de virus résistants du pays se retrouve dans des groupes de transmission de personnes infectées par relations homosexuelles.

Quelle implication clinique de la transmission de virus résistant ?

La création de cette diversité virale supplémentaire sous la pression de sélection des traitements antirétroviraux semble donc ne pas modifier substantiellement les données de la transmission, et les virus mutés semblent soumis aux mêmes pressions que les autres. Il reste à savoir si le devenir clinique des personnes infectées par ces virus résistants est différent.

Les observations recueillies au cours des études présentées lors de l’atelier ne montrent pas de différence⁹Wainberg M et al., «HIV-1 drug resistance mutations can be transmitted within clusters and do not impact on viral transmission», abstract 9,¹⁰Pingen M et al., «Single transmitted drug resistance mutations may not function as indicator of transmission of more extensive resistance profiles anymore», abstract 13,¹¹Audelin A et al., «The prognosis of infection with transmitted drug resistance in Denmark 2001-2008» abstract 12, que ce soit en matière d’évolution de charge virale et de compte de CD4 ou de morbidité/mortalité. Pour ce qui est de la réussite thérapeutique, hormis la nécessité de choisir un traitement en tenant compte du profil de résistance transmise, la réussite est similaire aux personnes infectées par un virus non résistant.

Mais cette exception est bien la question essentielle. La diversité des antirétroviraux disponibles aujourd’hui est ce qui permet d’adapter les premières lignes de traitement à chacun afin d’obtenir la plus grande durée d’efficacité possible dans les meilleures conditions. Une contamination par un virus résistant équivaut à un handicap thérapeutique : moins d’options possibles, moins de marges de manoeuvre, moins de lignes possibles.

En fin de compte, n’est-ce pas cela qui constitue l’implication essentielle de la transmission de virus résistants ?