Hépatite C — Asunaprévir, daclatasvir, ézétimibe: de nouveaux médicaments à l’essai contre le VHC

Etude clinique ajoutant un hypolipémiant, l’ézétimibe, au traitement standard ribavirine/interféron pégylé. Essai de phase IIa associant un inhibiteur de la protéase NS3, l’asunaprévir, et un inhibiteur du complexe de réplication NS5A, le daclatasvir. Une meilleure connaissance des caractéristiques du virus de l’hépatite C a permis le développement de nouvelles voies thérapeutiques.

Un hypolipémiant bloque l’entrée du VHC dans l’hépatocyte

Les particules virales du VHC sont associées aux lipoprotéines cellulaires, LDL et VLDL, et le cholestérol est nécessaire à l’entrée du VHC dans la cellule. Une équipe de chercheurs américains a montré que le NPC1L1 (Niemann-Pick C1-like 1), un récepteur cellulaire d’absorption du cholestérol exprimé à la surface des hépatocytes, est nécessaire pour que se développe une hépatite C. Ils ont évalué l’effet d’un antagoniste du NPC1L1, l’ézétimibe, hypolipémiant possédant déjà une AMM. In vitro, celui-ci bloque la captation du VHC avant la fusion entre le virion et la membrane cellulaire. Toujours in vitro, il inhibe l’infection par les principaux génotypes du VHC. In vivo, chez la souris chimère porteuse de greffons hépatiques humains, il retarde le développement de l’infection par le VHC 1b. L’auteur indique que «des essais cliniques ont déjà débuté afin de déterminer si l’ajout d’ézétimibe à la bithérapie standard ribavirine/interféron pégylé améliore l’efficacité du traitement et la réponse virologique».

> Identification of the Niemann-Pick C1-like 1 cholesterol absorption receptor as a new hepatitis C virus entry factor / B. Sainz et al. – Nature Medicine, 8 janvier 2012, doi:10.1038/nm.2581

Résultats prometteurs de la bithérapie asunaprévir/daclatasvir

Une fois qu’il a pénétré dans l’hépatocyte, le VHC est traduit en une grande protéine virale ensuite coupée en protéines matures par une protéase, NS3-4A, et il est répliqué en ARN par la polymérase virale NS5B à l’aide de la protéine virale NS5A. L’équipe du Dr Lok a évalué l’association de deux anti-VHC de mécasnismes d’action différents: l’asunaprévir, un inhibiteur de la protéase NS3, et le daclatasvir (BMS-790052), un inhibiteur du complexe de réplication NS5A. Une étude ouverte de phase IIa, multicentrique, a enrôlé 21 patients infectés par le VHC de génotype 1, non répondeurs après un traitement de trois mois par la ribavirine et l’interféron pégylé. Le groupe A (11 patients) recevait 60mg de daclatasvir par jour et 600mg d’asuprévanir deux fois par jour ; le groupe B (10 patients) recevait en sus ribavirine et interféron pégylé.

Dans le groupe A, 4 patients sur 11 (36%) ont une réponse virologique persistante trois et six mois après arrêt du traitement. Un échappement virologique est observé chez 6 patients, tous infectés par le génotype 1a. Le dernier patient présentait une réponse virale à la fin du traitement mais a ensuite rechuté. Les 10 patients du groupe B, recevant la quadrithérapie, ont une réponse virologique persistant trois mois après l’arrêt du traitement et, pour 9 d’entre eux, six mois après. L’effet secondaire principalement noté dans les deux groupes est une diarhhée.

Des multithérapies comprenant des inhibiteurs de la polymérase pourraient se révéler encore plus efficaces. Diverses combinaisons d’anti-VHC sont actuellement à l’étude.

> Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C genotype 1 / A. S. Lok et al. – New England Journal of Medicine, vol. 366, n° 3, 19 janvier 2012. – Pp. 216-224

sit diam nunc felis elit. fringilla leo. quis, non