Prophylaxie pré-exposition — La Prep en ordre de marche : Les études en cours

Cet article fait partie du Transcriptases n°147.

En France, le projet ANRS-Ipergay a été lancé le 4 janvier 2012. D’un côté, les résultats positifs des essais Caprisa 004, Iprex, Partners PrepPrEP Prophylaxie Pré-Exposition. La PrEP est une stratégie qui permet à une personne séronégative exposée au VIH d'éliminer le risque d'infection, en prenant, de manière continue ou «à la demande», un traitement anti-rétroviral à base de Truvada®. et TDF2, avec des efficacités variables selon les populations, les méthodes et les niveaux d’observance. De l’autre, les résultats négatifs des essais Femp-Prep et Voice. Entre les deux, des données scientifiques et médicales aujourd’hui bien établies. D’abord, les antirétroviraux (ARV) sont utilisés depuis plus de 15 ans pour réduire le risque d’être infecté en cas d’exposition accidentelle au virus : c’est le traitement d’urgence post-exposition (TPE), d’un mois en France, une durée fixée empiriquement et qui varie selon les pays. Ensuite, de nombreuses études, dont certaines assez récentes chez le singe, ont montré une bonne efficacité de ces traitements préventifs après inoculation du virus par voie sexuelle.

Package préventif complet

Dans ce contexte, Caprisa 004 (juillet 2010) et Iprex (novembre 2010) ont été les deux premiers essais probants de Prep chez l’humain : le premier par voie locale (vaginale), le second par voie systémique (orale). Tous deux, ainsi que les autres décrits ci-après, sont des essais randomisés contre placeboPlacebo Substance inerte, sans activité pharmacologique, ayant la même apparence que le produit auquel on souhaite le comparer. (NDR rien à voir avec le groupe de rock alternatif formé en 1994 à Londres par Brian Molko et Stefan Olsdal.) en double aveugle : ni le participant ni l’investigateur ne connaissent le produit (actif ou placebo) attribué par tirage au sort. Tous les participants recevaient un package complet de prévention et de services incluant counseling, distributions gratuites de préservatif, dépistage du VIHVIH Virus de l’immunodéficience humaine. En anglais : HIV (Human Immunodeficiency Virus). Isolé en 1983 à l’institut pasteur de paris; découverte récemment (2008) récompensée par le prix Nobel de médecine décerné à Luc montagnier et à Françoise Barré-Sinoussi. dépistage et traitement des infections sexuelles transmissibles, possibilité d’accéder à la prise en charge en cas de contamination. Deux molécules font l’objet d’évaluations en Prep (car bien tolérées et diffusant plutôt bien dans les compartiments génitaux), le ténofovir (TDF, en comprimé, ou dosé à 1 % dans un gel vaginal) ou le ténofovir associé à l’emtricitabine (TDF/FTC, en comprimé « deux-en-un », le Truvada).

Caprisa 004 et Facts 001

Caprisa 004¹Abdool Karim Q et al., « Effectiveness and safety of tenofovir gel, an antiretroviral microbicide, for the prevention of HIV-infection in women », Science 2010, 329:1168-74 a inclus 899 femmes de 18 à 40 ans au KwaZulu-Natal, en Afrique du sud, une zone urbaine et rurale. La prévalence du VIH y est parmi les plus élevées au monde : 10 % chez les moins de 16 ans, 50 % chez les plus de 24 ans. 445 femmes ont reçu du gel à 1 % de TDF, 444 du gel placebo. Assez comparable à un lubrifiant, ce gel liquide et transparent, avec peu d’odeur, s’applique au moyen d’une petite canule dans les 12 heures avant le rapport puis dans les 12 heures après. Il a été très bien toléré. Selon les résultats présentés à Vienne en juillet 2010, ce gel réduit de 39 % (6-60 %) le risque d’infection au VIH par rapport au placebo. Un chiffre qui monte à 54 % chez les femmes adhérentes à 80 %. Mais l’adhérence était moyenne puisque 40 % des femmes utilisaient le gel moins d’une fois sur deux. Aucun changement dans les pratiques sexuelles, mise à part une légère augmentation de l’utilisation des préservatifs dans les deux bras. Mais pas de désinhibition, donc. Et pas de résistance au TDF chez les femmes contaminées. Une étude de suivi, Facts 001, de phase III a commencé en octobre 2011 et prévoit d’inclure au moins 2 200 femmes dans 9 sites en Afrique du Sud.

Iprex et Iprex-Ole

Iprex²« Preexposure chemoprophylaxis for HIV prevention in men who have sex with men », NEJM 2010;363:2587-99 concernait 2 499 hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes (et quelques transgenres). Mené sous l’égide des NIH, avec le financement de la Fondation Gates, il s’est déroulé dès 2004 au Pérou, au Brésil, en Equateur, aux Etats-Unis, en Afrique du Sud et en Thaïlande. Les personnes prenaient chaque jour du Truvada ou un placebo, pour un suivi d’en moyenne 1,2 an. Résultat : un risque d’infection réduit en moyenne de 44 % (15-63 %) avec le Truvada. Il s’agissait d’hommes plutôt jeunes et à haut niveau de risque, recrutés principalement en Amérique du sud et centrale, avec beaucoup de sexe tarifé et de prises importantes d’alcool. Les études de dosage TDF/FTC dans le sang montrent que 50 à 60 % des participants ne le prenaient pas. Dans une petite sous-étude, quand le médicament est détectable dans le sang, la réduction du risque est de 92 % (40-99 %). La tolérance est globalement satisfaisante, sans résistance observée chez les personnes infectées. Une réduction des comportements sexuels risqués à été observée, mais l’incidence est restée élevée, autour de 3,3 %. L’effet protecteur du Truvada se poursuit sur 144 semaines. Une étude de roll-over (Iprex-Ole) évalue le Truvada en ouvert chez les participants d’Iprex pour en suivre l’efficacité et la tolérance à plus long-terme. Ainsi que l’impact sur les comportements sexuels de la prise connue de Truvada après démonstration de son efficacité dans l’essai.

FemPrep

FemPrep³FHI statement on the Femp-prep HIV prevention study, 18 avril 2011, www.fhi.org qui évaluait l’efficacité de la Prep quotidienne chez des femmes africaines a été arrêté précocement en avril 2011. Les premiers chiffres montraient le même taux de contamination dans le bras placebo et dans le bras Truvada. Financée par les États-Unis et la Fondation Gates, l’étude était menée par Family Health International (FHI) en partenariat avec des chercheurs africains et concernait 1 951 femmes séronégatives du Kenya, de Tanzanie et d’Afrique du Sud. Fin février, le taux de contamination était de 5 %, avec autant de contaminations dans les deux bras 2,8. Si ces chiffres ne démontrent pas l’inefficacité du Truvada dans cette population, le programme est arrêté définitivement. Plusieurs hypothèses ont été avancées pour expliquer ces résultats : une mauvaise observanceObservance L’observance thérapeutique correspond au strict respect des prescriptions et des recommandations formulées par le médecin prescripteur tout au long d’un traitement, essentiel dans le cas du traitement anti-vih. (On parle aussi d'adhésion ou d'adhérence.) du traitement, une efficacité moindre du Truvada chez les femmes par rapport aux HSHHSH Homme ayant des rapports sexuels avec d'autres hommes.  A noter un énigmatique nombre plus important de femmes enceintes sous Truvada. Des résultats plus détaillés sont attendus début 2012.

Partners Prep

Cette étude⁴Baeten J et al., « Antiretroviral pre-exposure prophylaxis for HIV-1 prevention among heterosexual African men and women : the Partners PrEP Study », IAS 2011, MOAX0106 de l’Université de Washington est la plus importante menée sur le terrain de la Prep, avec un financement conséquent de la Fondation Gates. Elle concernait 4 758 couples hétérosexuels sérodifférents dans neuf sites au Kenya et Ouganda. Un tiers des personnes séronégatives recevaient du TDF, un tiers du Truvada et un tiers du placebo. Le comité indépendant de l’essai a statué le 31 mai 2011 sur 78 infections apparues dans l’étude : 18 sous TDF, 13 sous Truvada et 47 sous placebo. Cela donne une efficacité plus importante que chez les HSH d’Iprex, avec et 73 % (49-85 %) sous Truvada, et dans le détail 62 % chez les femmes (19-82 %) et 82 % chez les hommes (49-94 %). Et tout de même 62 % de réduction en moyenne sous TDF seul (34-78 %).

TDF2

Plus spectaculaire encore, cette étude de phase II⁵Thigpen MC et al., « Daily oral antiretroviral use for the prevention ogf IHV infection in heterosexually active young adults in Bostwana : results from the TDF-2 study », IAS 2011, WELBC01 menée en Afrique chez des hommes et femmes partenaires de séropositifs, montre un niveau d’adhésion à la Prep particulièrement élevé : 97 % des doses de médicaments dispensés ont été réellement prises. Lancée par les Centres américains de contrôles des maladies (Atlanta, Etats-Unis), TDF2 (CDC 4940) concernait 1 219 couples hétérosexuels sérodifférents au Botswana, avec deux bras (Truvada et placebo). Dans les données préliminaires (55 % d’hommes et 45 % de femmes), il y a eu 9 contaminations sur les 601 participants sous Truvada et 24 contaminations pour les 599 personnes sous placebo. Ces résultats sont compatibles (la taille de l’essai est insuffisante pour une démonstration) avec une diminution du risque de contamination de 63 % (21-83 %). Si on ne considère que les personnes dont on sait qu’elles ont pris correctement la Prep, la protection est de 78 % (41 – 94 %).

Voice

Voice⁶Microbicide Trials Network Statement on Decision to Discontinue Use of Tenofovir Gel in VOICE, a Major HIV Prevention Study in Women, 25 novembre 2001, www.mtnstopshiv.org (MTN 003) est un essai important de phase IIB comparant cinq bras en prise quotidienne : la prise de TDF oral seul, de Truvada, un comprimé placebo, le même gel vaginal à 1 % de TDF que dans Caprisa 004 et un gel placebo. Mené par le Microbicide Trials Network (MTN) depuis septembre 2009, il portrait sur 5 029 femmes d’une vingtaine d’années (et parfois moins), en relation stable ou pas. Il y avait en tout 15 sites en Afrique du Sud (4 077), en Ouganda (322) et au Zimbabwe (630). Les deux bras TDF ont été arrêtés en septembre (comprimé) et en novembre (gel 1 % TDF). Le bras Truvada est maintenu et sera comparé au placebo. Les résultats sont attendus pour fin 2012 ou début 2013. Par ailleurs, un autres essai de phase III (Aspire, MTN 020) va étudier dès la mi-2012 un anneau mensuel à base de dapivirine, développé par International Partnership for Microbicides (IPM). Une autre étude, IPM 027, collectera des données de sûreté et d’efficacité. Les résultats sont attendus pour fin 2014 début 2015.

Concentrations muqueuses

Début décembre, une étude de dosage pharmacologique⁷Patterson KB et al., « Penetration of Tenofovir and Emtricitabine in Mucosal Tissues: Implications for Prevention of HIV-1 Transmission », Science Trans Med 2011 3(12): 112re4 est venue apporter de nouvelles pièces au puzzle de ces résultats discordants. Certes, selon Kristine Patterson et Myron Cohen (Université de Caroline du Nord), le TDF et le FTC étaient détectables dans le sang 14 jours après une dose unique de Truvada. Mais les concentrations de TDF sont 100 fois plus ­fortes dans le tissu rectal (et détectables pendant 14 jours) que dans les tissus vaginaux et cervicaux. Dans lesquels, inversement, les concentrations de FTC sont 10 à 15 fois plus élevées que dans les tissus rectaux (la FTC restait détectable seulement deux jours dans tous ces tissus).
Ces résultats sont d’ailleurs différents de ceux obtenus dans les modèles animaux. Les niveaux atteints dans le rectum avec le TDF oral sont similaires à ceux obtenus dans le vagin avec le gel à 1 % de TDF de Caprisa 004. Tout cela, avec d’autres hypothèses, pourrait expliquer pourquoi les différentes Prep semblent plus efficaces chez les hommes que chez les femmes.

Demande d’extension d’indication

Le 15 décembre, Gilead, le laboratoire qui détient les droits du TDF et de la FTC et qui commercialise le Truvada, a annoncé avoir déposé une demande d’extension d’indication auprès de la Food and Drug Administration, l’agence américaine de régulation des médicaments. Auparavant, les résultats d’Iprex et Caprisa 004 avaient été jugés insuffisants par les autorités sanitaires américaines ou européennes pour mettre à disposition ces Prep. Les résultats négatifs de FemPrep et Voice, ne vont sans doute pas faciliter leurs décisions. Notons que plusieurs autres études en cours dans le monde évaluent l’efficacité de Prep continues, s’adressant à des couples sérodifférents, des femmes à haut-risque ou à des toxicomanes par voie intraveineuse.

Projet ANRS-Ipergay

Et la France dans tout ça ? Il s’y débute depuis janvier 2012 la phase pilote de l’essai de Prep dite « intermittente » ou « à la demande » ANRS-Ipergay. A la demande, c’est-à-dire encadrant l’activité sexuelle par une prise de Truvada chez des HSH exposés à un risque VIH élevé. La mise en place de cet essai dirigé par Jean-Michel Molina (Hôpital Saint-Louis, Paris) permettra de concevoir et déployer le dispositif de dispensation et de conseil nécessaire si cette Prep (ou d’autres) s’avérait efficace. Une étude de faisabilité réalisée par l’association Aides indique qu’en France 40 % des gays très exposés au risque VIH sont intéressés par la Prep intermittente. Cet essai contre placebo se déroulera en deux phases : une phase pilote incluant 300 volontaires dans trois centres (Saint-Louis et Tenon à Paris, La Croix-Rousse à Lyon) suivi d’une deuxième phase (non encore financée) incluant 1 600 volontaires supplémentaires. La Prep sera incluse dans une intervention comportant les interventions préventives standards, avec des composantes communautaire et individuelle. Au total, information, dépistage et soins des ISTIST Infections sexuellement transmissibles.  counseling et entretiens motivationnels, une offre correspondant au meilleur standard préventif actuellement disponible, avec l’implication de Aides.

Projet MRC-Proud

En Angleterre, devrait débuter dans les prochains mois l’essai Proud, de Prep intermittente également, du Medical Research Council, sous la direction de Sheena Mc Cormack. Randomisé, l’essai comparera deux bras : l’un où la Prep sera donné immédiatement, l’autre où elle le sera au bout d’un an. Cet essai ouvert apportera des réponses complémentaires à Ipergay.

HPTN 066 et 067

Ont aussi démarré deux autres essais de Prep intermittente, non pas d’efficacité mais préliminaires à la réalisation d’un essai de phase III, afin d’avoir plus d’informations sur la meilleure façon d’utiliser ces Prep. HPTN 066 est une étude pharmacologique de mesure des concentrations de TDF/FTC dans les sécrétions et le tissu ano-génital (60 participants aux Etats-Unis). HPTN 067 évalue l’acceptabilité et de l’adhérence de schémas de Prep selon qu’ils sont à intervalles fixes ou autour du rapport sexuel (180 HSH à Bangkok et 180 femmes à haut-risque au Cap en Afrique du Sud). De même dans une étude IAVI en Ouganda, la Prep intermittente utilisée évalue un traitement par Truvada à raison d’un comprimé deux fois par semaine et après les rapports sexuels.

Gels rectaux…

Enfin, les recherches sur le gel rectal se multiplient. Dans MTN 006, un gel vaginal utilisé en rectal n’était pas très bien toléré à Los Angeles et Pittsburgh. Une nouvelle formulation a été évaluée (MTN 007, Project Gel) à Pittsburgh, Boston et Birmingham, et San Juan. Dont MTN 017 évaluera l’efficacité aux Etats Unis, à Lima, à Bangkok et au Cap. Mais bien d’autres formulations (anneaux, films vaginaux, douches rectales, injections nanotechnologiques longue-durée) et molécules (dapivirine, maraviroc…) sont évaluées ou en projet. Les prochains mois s’annoncent excitants…