Cet article a été publié dans Transcriptases n°141.
VIH et coinfection par le VHC
Des données d’Eurosida ont été présentées qui décrivaient les rapports entre la virémie hépatite C et la mortalité des patients coinfectés par le VIHVIH Virus de l’immunodéficience humaine. En anglais : HIV (Human Immunodeficiency Virus). Isolé en 1983 à l’institut pasteur de paris; découverte récemment (2008) récompensée par le prix Nobel de médecine décerné à Luc montagnier et à Françoise Barré-Sinoussi. et l’hépatite C1Rockstroh J, «High hepatitis C viremia is associated with an risk for mortality in HIV/Hepatitis C virus coinfected individuals», abstract 101. Mille neuf cent cinquante-deux patients infectés par le virus de l’hépatite C ont été rapportés parmi lesquels 80% avaient une PCRPCR "Polymerase Chain Reaction" en anglais ou réaction en chaîne par polymérase en français. Il s'agit d'une méthode de biologie moléculaire d'amplification d'ADN in vitro (concentration et amplification génique par réaction de polymérisation en chaîne), utilisée dans les tests de dépistage. positive. L’analyse suggère un lien entre la présence d’une virémie haute (plus de 500000 UI/ml) et la survenue d’un décès (RR=1,94 (1,48-2,58)) ainsi qu’un lien entre un décès rapporté à une origine hépatique et une haute virémie (RR=1,80 (1,11-2,82)). L’intérêt de cette analyse est limité puisque nous ne disposions pas de données concernant les antécédents de traitement contre l’hépatite C, ni de répartition des stades de fibrose pour aucun des patients.
Plus intéressante était la présentation espagnole2Montes ML, «Survival of HIV/HCV-co-infected Patients with Compensated Liver Cirrhosis : Effect of HCV Therapy», abstract 106 qui s’attachait à démontrer l’intérêt du traitement de l’hépatite C chez les patients coinfectés VIH-VHC au stade de la cirrhose. Deux cent quarante-huit patients coinfectés avec une cirrhose compensée sont ainsi rapportés : 78% de patients masculins âgés en moyenne de 42 ans suivis depuis 34 mois, dont 86% sous HAART avec une médiane de CD4 à 384 (60%) avec une charge viraleCharge virale La charge virale plasmatique est le nombre de particules virales contenues dans un échantillon de sang ou autre contenant (salive, LCR, sperme..). Pour le VIH, la charge virale est utilisée comme marqueur afin de suivre la progression de la maladie et mesurer l’efficacité des traitements. Le niveau de charge virale, mais plus encore le taux de CD4, participent à la décision de traitement par les antirétroviraux. indétectable. Les patients étaient suivis pour leur infection par le VIH depuis 13 ans, avec un diagnostic de cirrhose depuis un an (30% d’entre eux déclaraient une consommation d’alcool excessive). Près des deux-tiers des patients ont reçu ou recevaient un traitement anti-hépatite C, dont 26% avec une réponse virologique soutenue. La survenue du décès, d’un hépato-carcinome ou d’une transplantation hépatique était reliée à l’utilisation d’un traitement anti-hépatite C et au succès de ce dernier. En analyse univariée, il était retrouvé une survie accrue chez les patients ayant reçu un traitement de l’hépatite C, mais ce lien disparaissait lors de l’analyse multivariée. Pour cette analyse, deux facteurs indépendants étaient associés à une réduction de la survie : un score de Child-Pugh à C et l’interruption du traitement anti-VIH pendant le suivi. Cette analyse démontre – s’il en était encore besoin – l’intérêt du traitement de l’hépatite C y compris et surtout chez les patients porteurs d’une cirrhose compensée.
L’hépatite C, une réelle ISTIST Infections sexuellement transmissibles. chez les gays
Concernant l’épidémie d’hépatite C aiguë, transmise par voie sexuelle chez les patients homosexuels infectés par le VIH-1, un poster3Ghosn J, «Evidence for Ongoing Epidemic Sexual Transmission of HCV (2006 to 2007) among HIV-1-infected Men Who Have Sex with Men : France», poster 800 concernant la période 2006/2007 rapporte que cette épidémie se poursuit et concerne essentiellement un virus de génotype 4d. Il y est rapporté que les coinfections d’autres maladies sexuellement transmissibles sont fréquentes (syphilis, chlamydiae, lymphogranulomatoses vénériennes) et que le facteur de risque le plus important était les rapports sexuels anaux non protégés. Plusieurs autres cohortes décrivaient des épidémies semblables à New York, Londres, Amsterdam, San Francisco et Chicago, suggérant que l’hépatite C doit être maintenant considérée comme une réelle IST et que les efforts de prévention concernant les patients infectés par le VIH (traités ou non) doivent être constamment réitérés.
L’intérêt du Fibroscan dans l’évaluation de la fibrose
Plusieurs posters ont rapporté l’intérêt du Fibroscan dans l’évaluation de la fibrose hépatique chez les patients coinfectés par le VIH et l’hépatite C et pour le dépistage des complications. Un premier poster s’attachait à mesurer l’élastométrie des patients porteurs d’une hypertension portale mesurée par le gradient veineux trans-hépatique4Sanchez-Conde M, «Hepatitis Delta Virus Co-infection Use of Transient Elastography for the Non-invasive Assessment of Portal Hypertension in HIV/HCV-co-infected Patients», poster 828. Les résultats chez 22 patients montrent une association entre l’élastométrie et la présence d’une hypertension portale. Ainsi, les patients porteurs d’un gradient de pression trans-hépatique supérieur ou égal à 12 mmHg avaient une élastométrie médiane à 16 kPa, les patients porteurs d’un gradient supérieur ou égal à 10 mmHg avaient une élastométrie médiane à 15,5 kPa, et les patients porteurs d’un gradient veineux trans-hépatique inférieur à 10 mm de mercure avaient une élastométrie médiane à 7,5 kPa. Il semble donc exister un seuil intéressant autour de 15 kPa pour la prévalence de l’HTP.
Une deuxième étude5Pineda J, «Liver Stiffness as a Predictor of Lack of Esophageal Varices Requiring Therapy in HIV/HCV-co-infected Patients with Cirrhosis», poster 829 cherchait le lien entre l’élastométrie et la présence de varices oesophagiennes nécessitant une intervention thérapeutique. Ainsi, chez 102 patients coinfectés VIH-VHC porteurs d’une cirrhose, la présence d’une élastométrie à moins de 21 kPa avait une valeur prédictive négative de 1 concernant la présence de varices oesophagiennes nécessitant une prise en charge (varices oesophagiennes de grade supérieur ou égal à 2, ou de grade 1 avec des signes rouges).
Ces deux études démontrent l’intérêt du fibroscan pour dépister les complications hépatiques chez les patients coinfectés par le VIH et l’hépatite C, suggérant que cet examen est non seulement utile pour diagnostiquer la fibrose hépatique, mais aussi pour suivre l’évolution des patients, notamment la progression de la fibrose hépatique et l’apparition de ses complications.
Transplantation hépatique
Concernant la transplantation hépatique chez les patients coinfectés par le VIH et l’hépatite C, deux études espagnoles et une étude française rapportaient une expérience de transplantation hépatique chez les patients coinfectés par le VIH et un des virus des hépatites virales. Les études espagnoles s’intéressaient au suivi de patients VIH-VHC ayant subi une transplantation hépatique entre 2002 et 2006 pour l’une et au devenir des patients coinfectés par le VIH et l’hépatite virale B ou C inscrits sur les listes d’attente avant une transplantation hépatique pour l’autre.
La première étude6Miro J, «5-Year Survival of HCV/HIV-co-infected Liver Transplant Recipients : A Case/Control Study», poster 833 comparait donc deux bras de patients (80 patients coinfectés VIH-VHC et 243 patients mono-infectés par l’hépatite C ayant subi une transplantation hépatique durant la même période). L’étude montrait que si les taux de survie précoces à un an étaient superposables chez les patients coinfectés par le VIH et l’hépatite C (77%) par rapport aux patients mono-infectés par l’hépatite C (85%), les taux de survie plus tardifs à cinq ans montraient un taux de survie supérieur chez les patients mono-infectés par le VHC (67%) comparé aux patients coinfectés par le VIH et le VHC (37%).
La deuxième étude7Moreno A, «Effect of HIV Co-infection on the Outcome of Viral Cirrhosis Liver Transplant Candidates on the Waiting List at a Reference Center from 2001 to 2008», poster 835, qui s’attachait à décrire les patients sur la liste d’attente de la greffe hépatique, montrait que la présence d’un score de MELD (Model for end-stage liver disease) élevé était un facteur prédictif indépendant de mortalité et qu’une fois ajustée sur le score de MELD la présence d’une coinfection par le VIH semble affecter négativement la survie. Une fois la transplantation réalisée, les patients infectés par le VIH étaient plus souvent traités d’une récurrence de l’hépatite C que les patients non infectés par le VIH, et le décès relié à une récurrence de l’hépatite C était plus fréquent chez les patients coinfectés par le VIH que chez les patients mono-infectés par le VHC.
Les données issues de la cohorte française8Teicher E, «Liver Transplantation in 88 HIV-infected Patients», poster 834 rapportent 88 patients infectés par le VIH qui avaient bénéficié d’une transplantation hépatique. Les indications de la transplantation hépatique étaient une cirrhose C (68 patients), une cirrhose B (14 patients). Les taux de survie semblaient meilleurs que dans les études espagnoles, puisque la survie à deux ans était de 78% et que la survie à cinq ans était de 73%. Là aussi, signalons la sévérité particulière des récurrences de l’hépatite C puisque dix patients sont décédés d’une récurrence sévère de l’hépatite C après la transplantation, quatre sont décédés d’une récurrence d’un carcinome hépato-cellulaire et quatre d’une récurrence d’un hépato-carcinome. Le taux de CD4 n’était pas affecté par la transplantation puisque les patients présentaient une médiane de 284 CD4/mm3 avant la transplantation et de 257 CD4/mm3 un an après la transplantation.
Ces trois études soulignent donc l’importance de la consultation précoce des patients vers une équipe de greffe lorsque la fibrose hépatique est avancée et que le traitement de l’hépatite C s’est soldé par un échec ou qu’il existe un carcinome hépato-cellulaire. Les taux de survie relativement différents entre ces trois files actives pourraient être expliqués par une sélection plus précoce de patients.
Proposer un allongement de la durée des traitements
Concernant les traitements de l’hépatite C chez les patients VIH-VHC, signalons une étude9Quereda C, «Duration of Viral HCV Supression as a Predictor of Sustained Virological Response in HIV/HCV-co-infected Patients Treated with Pegylated-Interferon + Ribavirin», poster 840 qui rapporte 171 patients coinfectés VIH-VHC ayant reçu un traitement par bithérapie, peg-interféron+ribavirine ajustée au poids. Quatre-vingt-quatorze patients ont présenté une réponse à la fin de traitement et ce sont eux qui bénéficient de l’analyse : la réponse virologique soutenue a été obtenue chez 78 patients (83%), et 16 patients (17%) ont été des rechuteurs à l’arrêt du traitement. En analyse univariée, la réponse virologique soutenue était associée avec la durée pendant laquelle la charge PCR de l’hépatite C était négative et la charge virale VHC avant traitement. Il n’a pas été trouvé d’association entre le génotype et la durée totale du traitement. L’analyse en régression logistique montre que seule la durée pendant laquelle la PCR VHC était négative était prédictive de la réponse virologique soutenue et les auteurs rapportent que la durée moyenne de la négativation de la PCR chez les patients ayant obtenu une réponse virologique soutenue était de 8,6 mois versus 6 mois chez les patients qui ont présenté une rechute à l’arrêt du traitement (il n’a pas été identifié de seuil séparant les répondeurs des rechuteurs). Cette étude vient donc renforcer l’idée qu’un allongement de la durée de traitement peut être proposé aux patients ayant obtenu une réponse virologique lente (plus de 2 log de décroissance à S12 mais PCR encore positive) et pourrait permettre chez ces patients délicats de proposer un allongement de la durée de traitement dont le départ pourrait être la négativation de la PCR de l’hépatite C.
Concernant les doses de ribavirine, deux études soulignent l’intérêt des dosages de ribavirinémie plasmatique sous traitement et en particulier l’intérêt de la ribavirinémie à S4. La première étude10Tural C, «Effect of Ribavirin Plasma Trough Concentrations on Virological Response in Co-infected Patients on 4-Week Induction Dose of Ribavirin (1 600 mg/day) and Peg-interferon 2a (270 mg/week) : Results from the CORAL-2», poster 841 comparait un bras dont les patients recevaient une dose d’induction de ribavirine de 1600 mg/jour et de l’érytropoïétine pendant quatre semaines avec de l’interféron pégylé (270 mg/semaine) suivi par un traitement standard de 42 semaines avec un bras à doses standard de 48 semaines. Les résultats montraient que la réponse virologique rapide était corrélée aux concentrations de ribavirinémie à quatre semaines, et l’influence du génotype de la charge virale VHC initiale et du taux de CD4 au début du traitement n’était pas mise en évidence.
La deuxième étude11Morello J, «Ribavirin Plasma Levels at Week 4 Predicts HCV Relapse in HIV/HCV-co-infected Patients Treated for HCV», poster 842 soulignait l’importance d’un monitoring de la ribavirinémie plasmatique à la quatrième semaine et trouvait une corrélation entre les taux de ribavirinémie et la réponse virologique soutenue avec un seuil à 2,5 mg/ml au dessus duquel les résultats étaient meilleurs.
Ainsi, en analyse multivariée, un taux de ribavirinémie plasmatique inférieur à 2,5 mg/ml à S4, la charge virale VHC initiale et le génotype étaient corrélés à une rechute de l’hépatite C.
Ces deux études soulignent non seulement l’intérêt des fortes doses de ribavirine, mais aussi celui du dosage de la ribavirinémie plasmatique comme prédicteur de succès d’un traitement de l’hépatite C. Il est dommage qu’elle ne s’attache pas à proposer un algorithme thérapeutique en fonction du résultat du dosage. Il serait intéressant d’évaluer si, en cas de sous-dosage de ribavirine, la hausse de la prescription permettrait de retrouver un pourcentage de succès comparable à celui des patients pour lesquels le dosage est correct. Rappelons que les dosages de ribavirinémie plasmatique sont délicats à réaliser et nécessitent un transport immédiat vers le laboratoire de pharmacologie pour ne pas fausser les résultats.
Quid de l’abacavir ?
Enfin, si plusieurs études publiées ont rapporté antérieurement un effet délétère de l’association de l’abacavir (ABC) dans le traitement du VIH chez un patient recevant un traitement de l’hépatite C, un abstract présenté par une équipe américaine semble relativiser cet effet dans l’échec d’un traitement de l’hépatite C. Cette étude présente 212 sujets dont 35% recevaient de l’ABC. Tous les patients ont été traités avec de l’Interféron pégylé et de la ribavirine dans six centres différents12Amorosa V, «Abacavir Use Is Not Associated with Lack of Virologic Response in ARV-treated HIV/HCV-co-infected Patients Receiving Pegylated Interferon and Ribavirin», poster 850. Les résultats montrent que la réponse virologique précoce était identique chez les patients recevant de l’ABC que chez ceux n’en recevant pas. L’utilisation de l’ABC n’était pas associée à un risque élevé d’échec virologique précoce chez les patients porteurs d’un génotype 1 et 4 avec ajustement pour l’âge, le sexe, le stade de fibrose et la charge virale de l’hépatite C à l’introduction du traitement. L’utilisation de l’ABC n’était pas associée avec une diminution de la réponse virologique soutenue chez les patients porteurs d’un génotype 1 ou 4.
Voilà donc qui relance la polémique concernant l’utilisation de l’ABC pendant le traitement de l’hépatite C chez les patients coinfectés VIH-VHC et qui procure à cette molécule un havre de paix dans une période où elle a été malmenée.
VIH et coinfection par le VHB
Commençons par une présentation orale française dans l’océan des présentations italiennes, allemandes, américaines, suisses et espagnoles. Cette présentation s’attachait à décrire les blips de l’hépatite B chez les patients coinfectés VIH-VHB traités par ténofovir13Lacombe K, «Blips et rebonds viraux sous traitement par TDF dans la co-infection VIH-VHB», poster 100. Cent soixante-huit patients ont été inclus dans l’étude (médiane de CD4 370/mm3), pour une période de traitement de 32 mois par le ténofovir. Les patients ont mis en médiane neuf mois pour atteindre une charge virale VHB inférieure à 2000 UI/ml, et 150 (89%) des patients ont atteint cette indétectabilité à la fin du suivi, et donc 18 d’entre eux constituaient le pool des «échecs virologiques». Parmi eux, six avaient une concentration de ténofovir correcte, aucun n’était non répondeur (charge virale VHB n’ayant jamais atteint l’indétectabilité), quatre étaient des blipeurs (charge virale supérieure à 2000 UI/ml encadrée par des charges virales indétectables) et deux étaient des échappeurs (charge virale constamment au-dessus de 2000 UI/ml après avoir atteint l’indétectabilité). L’analyse génotypique n’a pas montré de mutation associée à un échec virologique, mais il est à noter que le polymorphisme L217 R du génotype A2 a été retrouvé chez quatre des cinq patients en échec virologique pour lesquels l’analyse était disponible. Le rôle de cette mutation dans la génèse des blips et des échappements nécessitera donc un suivi.
Il est connu que l’entécavir déclenche des mutations sur le VIH et cette molécule ne doit plus être utilisée en monothérapie contre l’hépatite B chez les patients coinfectés par le VIH et l’hépatite B. Il existe des données plus récentes sur l’activité possible de la telbivudine contre le VIH. Une équipe anglaise rapporte effectivement l’histoire d’un patient pour lequel une coinfection VIH et VHB a été traitée par adéfovir et telbivudine14Low E, «Telbivudine Has Activity against HIV», poster 813a. Lors de la mise sous traitement, la charge virale VIH est passée de 15000 à moins de 50 cp/ml et la charge virale de l’hépatite B est passée de 662106 à 2782 cp/ml en deux mois. L’histoire se poursuit par l’arrêt de la telbivudine cinq mois après le début du traitement, suivi par une repositivation de la charge virale VIH à 3900 copies un mois après l’arrêt. Trois mois après l’arrêt de la telbivudine, cette dernière a été réintroduite et une décroissance de la charge virale VIH de 1000 à 71 cp/ml a été observée en deux semaines, le patient continuant à prendre l’adéfovir durant toute l’histoire thérapeutique. Les auteurs suggèrent une activité propre de la telbivudine sur le VIH, proposant qu’en l’absence d’essais thérapeutiques à plus large échelle, il soit recommandé de ne pas utiliser la telbivudine pour traiter l’hépatite B sans qu’il y soit associé une thérapeutique anti-VIH.
Une autre équipe helvético-américaine rapporte l’absence d’activité de la telbivudine in vitro sur le VIH-1, grâce à une étude dans laquelle l’activité in vitro de la telbivudine est comparée à celle de l’entécavir et de l’efavirenz15Avila C, «Telbivudine Has No in vitro Activity against Laboratory and Clinical HIV-1, including 5 CladesClade Les clades désignent les variations d’un même virus qui ont divergé au gré des mutations génétiques. and Drug-resistant Clinical Isolates», poster 813b. Autant l’efavirenz et l’entécavir montrent leur capacité à faire décroître la charge virale VIH et pour l’entécavir à sélectionner des mutations M184 V, autant la telbivudine montre son absence d’activité sur les souches du VIH évaluées. Il est donc, comme souvent, délicat de se faire une idée claire en comparant l’histoire d’un patient et des données issues du laboratoire comparant plusieurs souches de VIH de référence (une souche sensible, (CNDO)), une souche multi-résistante (MDR C4), et huit souches sauvages (A, B, BF, C, ED).
Enfin, une étude optimiste16Lacombe K, «The Long-term Use of Tenofovir in HIV/HBV Co-infection Induces a Marked Decrease in Liver Fibrosis», poster 815 concernant la progression de la fibrose hépatique chez les patients coinfectés VIH-VHB, traités pour les deux virus. Les résultats rapportent une décroissance de la fibrose hépatique chez les patients traités par ténofovir. Chez 130 patients analysés et traités par ténofovir pour une médiane de 29 mois, l’évaluation de la fibrose par le score du Fibromètre© a montré que les patients F3/F4 voyaient leur score de fibrose diminuer à 12, 24 et 36 mois, et que cette diminution était accompagnée d’une diminution des transaminases. Concernant les patients F0/F1 et F2, l’évaluation de la fibrose montrait une stabilité du score de fibrose à M21, M24 et M36.
En conclusion, cette CROICROI «Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections», la Conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes annuelle où sont présentés les dernières et plus importantes décision scientifiques dans le champs de la recherche sur le VIH. 2009 ne nous a offert aucun scoop concernant les coinfections VIH/hépatites virales. Concernant le VHC, retenons l’intérêt des doses élevées de ribavirine pour s’assurer des meilleures chances de succès des traitements, et l’intérêt majeur d’adresser de façon précoce les patients en échec thérapeutiques ou à des stades avancés de fibrose vers les équipes de greffe. Les données concernant la survie des greffes hépatiques sont quelque peu contradictoires, mais elles sont encourageantes.
Les messages sur le VHB reflètent un optimisme certain quant au succès des bithérapies anti-VHB sur la normalisation des enzymes hépatiques, mais surtout et aussi sur le plan de la régression de la fibrose.