Covid long : une énigme persistante de santé publique
Depuis les premières vagues de l’épidémie de CovidCovid-19 Une maladie à coronavirus, parfois désignée covid (d'après l'acronyme anglais de coronavirus disease) est une maladie causée par un coronavirus (CoV). L'expression peut faire référence aux maladies suivantes : le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) causé par le virus SARS-CoV, le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS) causé par le virus MERS-CoV, la maladie à coronavirus 2019 (Covid-19) causée par le virus SARS-CoV-2. une proportion non négligeable de personnes infectées continue de présenter, des mois voire des années après l’infection aiguë, des symptômes persistants. Cette entité clinique, désormais désignée sous le terme de Post-Acute Sequelae of Sars-CoV-2 infection (PASC), ou Covid long, constitue aujourd’hui un enjeu majeur de santé publique. Selon les études et les définitions utilisées, sa prévalencePrévalence Nombre de personnes atteintes par une infection ou autre maladie donnée dans une population déterminée. varie entre 3 % et plus de 30 % des personnes infectées.
Si les formes sévères de Covid ont été largement étudiées, notamment chez les patients hospitalisés, les mécanismes biologiques du Covid long chez les personnes ayant présenté une infection initiale légère ou modérée restent mal compris. Les hypothèses avancées sont nombreuses : persistance virale, inflammation chronique, dérégulation immunitaire, dysfonction endothéliale, troubles microvasculaires ou encore phénomènes auto-immuns. Pourtant, les résultats publiés jusqu’ici sont souvent contradictoires et peinent à établir un lien clair entre anomalies biologiques et symptômes cliniques.
C’est dans ce contexte qu’a été conçue la cohorte COPER, une vaste étude française issue de la population générale, visant à explorer de manière fine les liens entre symptômes persistants du Covid long et biomarqueurs sanguins, en tenant compte du temps écoulé depuis l’infection et de la grande hétérogénéité clinique de cette affection. Les résultats de cette étude, dirigée par Olivier Robineau (Inserm, Institut Pierre-Louis d’Épidémiologie et de Santé Publique à Paris, Centre hospitalier de Tourcoing), ont été publiés en juillet 2025 dans la revue eBiomedecine du groupe The Lancet.
Une grande cohorte issue de la population générale pour comprendre le Covid long « léger »
La cohorte COPER est une étude prospective nichée au sein de la cohorte SAPRIS-Sero, elle-même constituée à partir de trois grandes cohortes françaises de population générale (CONSTANCES, E3N-Générations et NutriNet-Santé). Les participants ont été sélectionnés sur la base de données sérologiques, virologiques et de questionnaires détaillés recueillis entre 2020 et 2021.
Entre juin et novembre 2022, 1 000 participants ont été inclus. Après exclusions (infection trop récente, données manquantes ou absence de preuve d’infection), l’analyse a porté sur 801 personnes ayant une infection documentée par le Sars-CoV-2 : 490 participants considérés comme guéris, sans symptôme persistant, et 311 présentant au moins un symptôme persistant apparu après l’infection (groupe PASC).
Aucun participant n’avait été hospitalisé lors de l’infection aiguë, un point clé de l’étude. Deux visites à domicile ont été réalisées à six mois d’intervalle, avec prélèvements biologiques (sang, salive, urines) et questionnaires cliniques standardisés. Quatorze biomarqueurs sanguins ont été analysés, couvrant plusieurs axes physiopathologiques : inflammation, activation immunitaire, activation endothéliale et lésions tissulaires.
Les analyses statistiques ont été ajustées sur des facteurs connus pour influencer les biomarqueurs (âge, sexe, indice de masse corporelle, délai depuis l’infection). Les chercheurs ont également utilisé des méthodes de réseaux pour étudier les associations entre symptômes et identifier des « syndromes » cliniques cohérents.
Aucune signature biologique globale du Covid long
Les participants souffrant de Covid long étaient plus fréquemment des femmes, avaient un IMC plus élevé et avaient été infectés plus tôt dans la pandémie que les participants guéris. Le nombre médian de symptômes persistants était de trois par personne, les plus fréquents étant la fatigue, la dyspnée, la toux et les troubles du sommeil. Les scores de dépression, d’anxiété, de fatigue et de troubles cognitifs étaient également significativement plus élevés dans le groupe PASC.
L’analyse en réseau des symptômes a mis en évidence une faible corrélation globale entre les différents symptômes, suggérant qu’ils ne relèvent pas d’un mécanisme unique. Quatre grands ensembles symptomatiques ont toutefois été identifiés : un syndrome thoracique, un syndrome cognitif, un syndrome général et un syndrome arthromyalgique. De manière intéressante, l’anosmie n’est pas associée aux autres symptômes persistants.
Sur le plan biologique, aucun biomarqueur n’était significativement associé au statut global de Covid long lorsqu’on considérait l’ensemble des patients PASC. En revanche, lorsque les analyses étaient stratifiées selon les symptômes et le délai depuis l’infection, des associations spécifiques apparaissaient. Chez les personnes infectées depuis moins d’un an, certains symptômes – en particulier l’anosmie/agueusie et la toux – étaient associés à des marqueurs d’activation immunitaire et virale (IFN-γ, IP-10, PD-L1), ainsi qu’à des marqueurs d’activation endothéliale (ICAM-1, VCAM-1). Ces associations devenaient beaucoup plus faibles, voire absentes, chez les participants infectés depuis plus d’un an.
Le suivi à six mois a montré que 22 % des participants PASC ont vu leurs symptômes disparaître totalement, et ce d’autant plus lorsque l’infection datait de moins d’un an (38 % vs 20 %). Toutefois, les variations des biomarqueurs au cours du temps n’étaient que très faiblement corrélées à l’évolution clinique – à l’exception de l’anosmie/agueusie et de la fatigue, ce qui témoigne d’un lien plus étroit entre ces symptômes spécifiques et les processus biologiques sous-jacents.
Quelles implications pour le diagnostic et les traitements ?
Selon les auteurs de l’étude, les résultats de la cohorte COPER confirment que le Covid long ne constitue pas une entité homogène, ni sur le plan clinique ni sur le plan biologique. L’absence de signature biologique globale associée au PASC souligne les limites des approches qui considèrent le Covid long comme une maladie ayant un mécanisme physiopathologique unique.
Les associations observées entre certains symptômes et des biomarqueurs spécifiques, principalement dans l’année suivant l’infection, plaident en faveur de mécanismes dynamiques et évolutifs. La persistance d’une activation immunitaire ou virale pourrait jouer un rôle dans certaines manifestations précoces, tandis que d’autres mécanismes – possiblement neuro-vasculaires, auto-immuns ou fonctionnels – prendraient le relais à distance de l’infection.
Vers une étude phénotypique et une prise en charge personnalisée du Covid long
Ces résultats ont des implications majeures, tant pour la recherche translationnelle que pour la prise en charge clinique, explique l’auteur principal de l’étude, Olivier Robineau. « Les variations des biomarqueurs rapportées d’une étude à l’autre, qui peuvent à première vue sembler contradictoires, pourraient en réalité s’expliquer par l’hétérogénéité des populations incluses. Les différences de phénotype clinique (présence ou non de symptômes persistants), de délai depuis l’infection, de sévérité initiale, de comorbidités, ou encore de traitements reçus constituent autant de facteurs susceptibles d’influencer les profils biologiques observés. »
« Ainsi, poursuit-il, plutôt que de traduire une incohérence des données, ces divergences pourraient refléter l’existence de mécanismes physiopathologiques distincts, potentiellement dépendants du temps ou du sous-phénotype clinique. Cela souligne la nécessité d’une stratification fine des cohortes dans les travaux futurs, intégrant des variables cliniques, temporelles et biologiques, afin d’identifier des signatures spécifiques et cliniquement pertinentes. »
Sur le plan clinique, ces éléments plaident pour une approche individualisée, qui tienne compte du profil symptomatique et du contexte évolutif du patient, plutôt qu’une interprétation uniforme des biomarqueurs. Ils suggèrent que « les stratégies thérapeutiques devraient être adaptées aux profils symptomatiques et au temps écoulé depuis l’infection, plutôt que reposer sur une approche uniforme », ajoute le chercheur.
Cette étude de grande ampleur menée en population générale apporte un éclairage essentiel sur la complexité du Covid long. Elle montre que les mécanismes biologiques associés aux symptômes persistants varient selon la nature des symptômes et leur ancienneté, et qu’aucun biomarqueur unique ne permet aujourd’hui de définir ou de diagnostiquer le PASC.
À l’heure où le Covid long représente un fardeau croissant pour les systèmes de santé, ces travaux soulignent la nécessité d’approches personnalisées, tant en recherche qu’en clinique, et ouvrent la voie à des études longitudinales intégrant des analyses biologiques plus larges pour mieux comprendre le PASC encore largement énigmatique.
Référence
- Symptoms and pathophysiology of post-acute sequelae following COVID-19Covid-19 Une maladie à coronavirus, parfois désignée covid (d'après l'acronyme anglais de coronavirus disease) est une maladie causée par un coronavirus (CoV). L'expression peut faire référence aux maladies suivantes : le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) causé par le virus SARS-CoV, le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS) causé par le virus MERS-CoV, la maladie à coronavirus 2019 (Covid-19) causée par le virus SARS-CoV-2. (PASC): a cohort study. Robineau O. et al. eBioMedicine, Volume 117, 105792