Pas de miracles pour la recherche française

Annonces prématurées, communication effrénée plutôt que publication scientifique, retour sur deux essais, Discovery et Corimuno-19, aux résultats attendus mais décevants.

L’essai Discovery

Lancé le 22 mars, ce vaste essai clinique européen est destiné à évaluer quatre traitements expérimentaux contre le Covid-19. Cette étude randomisée devait comprendre cinq bras de traitement :

  • Le premier quart des malades bénéficierait de la prise en charge actuelle : traitements non spécifiques et symptomatiques.
  • Le deuxième devrait recevoir le remdesivir, un antiviral de Gilead qui faisait déjà l’objet de plusieurs essais cliniques contre le SARS-CoV-2.
  • Le troisième serait traité par Kaletra® (ritonavir/lopinavir, utilisé dans le traitement de l’infection par le VIH), ou une association de Kaletra et d’interféron bêta.
  • Le quatrième groupe devait évaluer les effets de la contestée hydroxychloroquine.
  • Le cinquième bénéficiait du «standard of care», le traitement standard.

Discovery est un essai clinique Inserm dit « évolutif » qui abandonnerait une molécule si elle apparaissait rapidement inefficace. À l’inverse, si un candidat thérapeutique semblait présenter un intérêt, il pourrait être testé dans le cadre de l’essai. En France, cet essai clinique est porté par deux structures, le Centre international de recherche en infectiologie de Lyon (Inserm, Université Claude Bernard, École normale supérieure de Lyon et CNRS) et le consortium « REACTing » coordonné par l’Inserm.

Discovery est en souffrance pour de multiples raisons, par complexité et insuffisance de collaboration européenne, avec des inclusions qui n’ont même pas atteint le chiffre de 800 pour la France sachant que les objectifs en terme d’effectifs de cet essai à cinq bras étaient fixés à 3200 en Europe.

Par le choix des pays à disposer d’autres essais et à l’articulation complexe avec l’essai de l’OMS Solidarity, il est possible que le compteur reste bloqué aux 740 inclusions françaises. Soit une possibilité non négligeable d’absence totale de réponse de Discovery. Pour mémoire, cet essai a ouvert des centres dans un ordre assez dispersé, les premiers centres à ouvrir le 22 mars étaient Lyon, Lille, Nantes, l’hôpital Bichat centre de référence parisien, suivies de Strasbourg, Grenoble, Nice, Annecy, Dijon, Nancy, Saint-Etienne…

Quand on regarde les inclusions au 20 avril par comparaison avec le profil de l’épidémie, on s’aperçoit d’un décalage: est-ce parce que les centres n’ont pas été ouverts à temps, comme plusieurs centres parisiens (Tenon, Saint-Antoine), ou parce que certaines régions particulièrement touchées n’ont pas accepté Discovery ? Comme c’est le cas à… l’IHU de Marseille. Il n’empêche, le Grand Est, la région Île-de-France, les Hauts de France voient une disproportion entre le nombre de cas et le nombre d’inclusions dans Discovery, alors que la chose est inverse pour Pays de Loire et Auvergne Rhône Alpes.

D’autre part, il y a une complexité avec l’accession au redemvisir pour de multiples raisons et notamment le fait que les commandes de ce produit puisaient dans une réserve issue de la recherche sur Ebola.

Le design de l’essai est également particulièrement osé avec pas moins de cinq bras : le bras hydroxychloroquine a été rajouté au dernier moment, sans d’ailleurs utiliser le cocktail hydroxychloroquine + azithromycine, et est venu alourdir le processus. Entre-temps les données sur le Kaletra® se sont montrées peu favorables, avec la publication dans le New England Journal of Medicine de résultats négatifs dans les formes graves. Enfin très clairement sur le terrain, beaucoup d’investigateurs mais aussi de patients espéraient obtenir la molécule censée avoir les meilleurs chances à savoir le redemsivir alors que par exemple l’hydroxychloroquine ou le Kaletra® étaient en libre accès.

Enfin le dernier élément qui a desservi l’essai Discovery, c’est la courbe de l’épidémie et des critères assez astringents pour être inclus, notamment le fait de disposer d’une PCR de moins de 72 heures avant la randomisation.

Essai Corimuno-19

Corimuno-19 est une étude de grande envergure (1000 participants) pilotée par l’AP-HP, qui permet la réalisation simultanée d’essais contrôlés randomisés de médicaments dirigés contre la réaction immunitaire et inflammatoire excessive qui peut survenir de façon brutale en général une semaine après le début des symptômes (ce qu’on appelle l’«orage cytokinique»).

L’objectif est de déterminer si certains de ces médicaments, essentiellement des immunomodulateurs qui agissent sur le système immunitaire en freinant son activité, permettent d’éviter aux patients ayant une atteinte modérée ou sévère de devoir être réanimés, et, chez les patients en réanimation, d’accélérer leur sortie.

L’essai Corimuno-19 est une cohorte globale sur laquelle sont branchés des essais pragmatiques concernant différentes molécules. Les deux premières strates de Corimuno-19  ont concerné le sarilumab et le tocilizumab, des anticorps monoclonaux dirigés contre l’interleukine 6, une des protéines de l’inflammation.

Le sarilumab n’a pas donné de résultats probants et comme on le sait, le tocilizumab a été l’objet d’une communication trop précoce des résultats préliminaires encourageants de l’essai Corimuno-Toci.

S’en est suivie la démission du comité indépendant de l’essai, chargé d’étudier régulièrement les données de l’étude et de conseiller les scientifiques qui la mènent. L’ANSM a demandé une enquête et un audit est actuellement en cours de réalisation sur différents centres avant de disposer enfin des chiffres consolidés pour cette molécule qu’on pouvait qualifier de prometteuse. Nous sommes dans l’attente de l’audit diligentée par l’ANSM et… de la publication. 

Coviplasm, une lueur d’espoir

L’essai randomisé Coviplasm, qui fait partie de Corimuno-19, teste le plasma de personnes guéries et donc, ayant développé des anticorps contre le SARS-CoV-2. Ces anticorps pourraient aider les patients en phase aiguë de la maladie et au système immunitaire fragilisé, à lutter contre le virus. Soixante patients devraient être inclus dans l’essai clinique qui se déroulera dans différents hôpitaux de l’AP-HP.

Selon Karine Lacombe, chef du service des maladies infectieuses de l’hôpital Saint-Antoine, qui s’occupe de Coviplasm, les premiers résultats semblent bons, des malades immunodéprimés auraient été guéris en plusieurs jours. Elle a déclaré : «On peut supposer que le plasma peut être une solution thérapeutique à ces patients qui, par ailleurs, n’avaient pas d’autre possibilité d’être traités pour être débarrassés du virus.» Rendez-vous à la publication des résultats.

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