La recherche, victime collatérale de l’hydroxychloroquine

L’exemple le plus frappant de cette fièvre de recherche autour du Covid ce sont bien sûr les débats autour de l’hydroxychloroquine, qui n’en finit pas de déchirer les chercheurs et les prescripteurs médicaux en France et à l’étranger.

La chloroquine est un médicament issu de la quinine, prescrit depuis plusieurs décennies contre le paludisme, une maladie parasitaire véhiculé par un moustique. L’hydroxychloroquine (HCQ) en est un dérivé, mieux toléré par l’organisme, commercialisée en France sous le nom de Plaquenil®, prescrit contre le lupus, certaines allergies solaires ou la polyarthrite rhumatoïde. Et c’est cette HCQ qui a fait parler d’elle dans le cas du Covid-19, depuis que le Pr Didier Raoult, de l’Institut hospitalo-universitaire (IHU) Méditerranée-Infection, a relayé, via YouTube, une étude in vitro chinoise peu détaillée qui affirmait que le phosphate de chloroquine montrait des signes d’efficacité contre le SARS-CoV-2. Didier Raoult a depuis rendu publiques plusieurs études cliniques, qui selon lui montrent une efficacité de l’hydroxychloroquine associée à un antibiotique, l’azithromycine. Des études non contrôlées, opaques sur la question éthique ; et dont la méthodologie a été largement critiquée notamment par Dominique Costagliola, épidémiologiste spécialiste des essais cliniques cliniques et membre de l’Académie des Sciences.

Selon le spécialiste marseillais, l’urgence sanitaire justifie que l’on utilise ces médicament, sans attendre de validation par le circuit classique des publications scientifiques, dès les premiers symptômes. Il affirme dans sa troisième étude portant sur plus de 1000 patients qu’après 10 jours, plus de neuf sur dix (91,7%) n’avaient plus de charge virale. Impossible malheureusement de confirmer qu’il s’agit là de l’action de l’hydroxychloroquine, puisque ce chiffre, comme celui de la mortalité des patients traités, est comparable à celui observé dans l’évolution naturelle de la maladie, sans traitement particulier.

Plusieurs essais ont donc été montés — dont Discovery, Recovery et Solidarity, nous y reviendrons —, contribuant à la cacophonie autour de la molécule. Des personnalités politiques populistes, dont les présidents brésilien et états-unien, ont pris la défense des partisans de la HCQ, Trump allant jusqu’à annoncer publiquement qu’il en prenait lui-même quotidiennement, à titre préventif. Toujours sans qu’aucune validation scientifique sérieuse ne vienne étayer la croyance de son efficacité. 

En France, le recours au Plaquenil® pour le traitement du Covid-19 fut autorisé hors autorisation de mise sur le marché fin mars par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), de manière dérogatoire. Aux États-Unis, la Food and Drug Administration (FDA) accorde une autorisation d’utilisation d’urgence pour l’utilisation de la HCQ sur un nombre limité de cas hospitalisés, mais le mois suivant, elle émet un avertissement concernant son utilisation en raison de rapports faisant état de problèmes cardiaques chez certains patients. L’ANSM en France et les National Institutes of Health (NIH) aux Etats-Unis se rétractent sous le double poids des résultats négatifs qui s’accumulèrent et des alertes sur la toxicité cardiaque, tels que des troubles du rythme pouvant conduire à l’arrêt cardiaque. 

Le principal attrait de la chloroquine et de l’hydroxychloroquine réside dans le fait que ce sont des molécules connues depuis longtemps et qu’elles sont relativement peu onéreuses car génériquées. Mais ça ne veut pas dire qu’elles sont sans danger : l’utilisation de la HCQ peut entraîner des effets indésirables sévères, et en particulier des complications cardiaques. D’où le besoin impérieux d’une évaluation rigoureuse du bénéfice-risque de l’HCQ.

Des échos d’un autre emballement 

Dans le monde du VIH, on se méfie des traitements miracles. Sur ce site, nous recevons tous les mois des messages de personnes affirmant avoir trouvé le remède à l’infection par le VIH. Et l’affaire de l’hydroxychloroquine rappelle un autre emballement, celui autour de la cyclosporine, en 1985. 

En octobre 1985, Philippe Even, alors chef du service de pneumologie à l’hôpital Laennec (Paris) et ses deux collègues, Jean-Marie Andrieu, cancérologue, et Alain Venet, immunologiste, affirment avoir fait une découverte incroyable dans le domaine de la lutte contre le sida. 

Les médecins administrent à six patients malade du sida de la ciclosporine, un médicament anti-rejet utilisé après les transplantations depuis moins d’une semaine. L’hypothèse audacieuse est de paralyser les CD4, visés par le VIH, avec l’aide de cet immunosuppresseur pour stopper l’évolution de la maladie. Les médecins ont constaté une augmentation rapide du nombre de CD4 chez les personnes traitées. 

Pour autant, le comité d’éthique n’a pas été saisi par les professeurs alors qu’il doit impérativement donner son aval pour mener des expériences sur l’être humain. Jean-Marie Andrieu justifiera cela à cause du contexte : « Compte tenu de la force de notre hypothèse, nous ne pouvions pas éthiquement continuer à garder le secret pour marcher selon les lois de la déontologie scientifique habituelle. » (Comme un écho…)

Nous sommes alors deux ans après la découverte du VIH, il n’existe encore aucun traitement face à la maladie mal connue, et le monde politique s’emballe pour ce traitement miracle, qui permettrait en plus de doubler les chercheurs américains, qui disputent alors la découverte du VIH au service de Françoise Barré-Sinoussi, Luc Montagnier et Jean-Claude Chermann. 

Très rapidement, trop rapidement, le cabinet de Georgina Dufoix, ministre des Affaires sociales et de la Solidarité nationale, rédige un communiqué de presse sur la « méthode de traitement originale », qui semble « dessiner un espoir raisonnable » de guérison pour les malades du sida. Une conférence de presse est organisée dans l‘amphithéâtre de l’hôpital Laennec, avec des médias du monde entier. 

Les six hommes traités mourront quelques jours après. Les CD4 surnuméraires mais désactivés n’étaient d’aucune utilité aux patients immunodéprimés. Et l’affaire illustrera pour les années à venir, comme l’avait formulé l’infectiologue Jacques Leibowitch, « la main de la politique dans la petite culotte de la science ».

L’étude du Lancet, publiée

Revenons au présent et à l’hydroxychloroquine. L’emballement autour de la HCQ pousse Emmanuel Macron à rendre visite à Didier Raoult le 9 avril. Un mois plus tard, une étude sur base de données, publiée le vendredi 22 mai dans la célèbre revue médicale The Lancet semble porter un coup fatal aux espoirs des partisans de l’HCQ. Le soufflé menace de retomber presque aussi vite que celui de la ciclosporine. 

Portant sur 14 888 patients hospitalisés entre le 20 décembre 2019 et le 14 avril 2020, l’étude suggère que l’administration d’hydroxychloroquine et de chloroquine dans les 48 heures suivant le diagnostic, représente « un risque accru d’apparition d’arythmie ventriculaire et de décès à l’hôpital ».

Suite à ces résultats inquiétants, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) suspend « temporairement » ses essais cliniques avec l’hydroxychloroquine dans plusieurs pays, par mesure de précaution. En France, le Haut conseil de la santé publique (HCSP) recommande dans un avis de « ne pas utiliser l’hydroxychloroquine dans le traitement du Covid-19 » hors essais cliniques, que ce soit seule ou associée à un antibiotique.

L’étude du Lancet n’était pas la seule source d’alerte du HCSP. Son analyse s’appuyait aussi sur des remontées d’effets indésirables graves enregistrées par les centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV). En particulier, celui de Nice qui, depuis fin mars, avait analysé 148 effets indésirables cardiaques, dont 98 notifiés comme graves, parmi lesquels 4 morts soudaines ou inexpliquées et 5 arrêts cardiaques dont 4 patients ont pu être réanimés. Les CRPV ont donc considéré « que la balance bénéfice/risque de l’hydroxychloroquine, seule ou en association à l’azithromycine, est défavorable en dehors de l’encadrement des essais cliniques ».

Quelques jours après, le ministre de la santé, Olivier Véran a abrogé la dérogation qui permettait d’utiliser cette molécule à l’hôpital contre le Covid-19.

L’étude du Lancet, retirée

Mais, coup de théâtre, The Lancet annonce, le 4 juin, le retrait de l’étude publiée le 22 mai. Dans le même temps, le New England Journal of Medicine (NEJM) a fait de même pour un article publié le 1er mai dans ses colonnes, qui déclarait que la prise de traitements antihypertenseurs n’avait pas d’influence sur la gravité du Covid-19. L’auteur principal de l’étude est le même dans les deux cas : Mandeep Mehra (Harvard Medical School) et les données provenaient dans les deux cas également de Surgisphere, une petite société américaine inconnue il y a quelques semaines encore.

Les auteurs regrettent de ne pas avoir été «en mesure d’effectuer un audit indépendant des données qui sous-tendent leur analyse». En conséquence, ils «ne peuvent plus garantir la véracité des sources de données primaires».

Dans notre contexte d’urgence sanitaire mondiale, il faut absolument savoir si l’HCQ est efficace ou dangereuse. Début juin, l’OMS annonce la reprise de son essai Solidarity; l’essai britannique Recovery ne s’était pas interrompu (voir ci-dessous). Les essais cliniques français vont eux aussi reprendre. En France, l’Agence française du médicament (ANSM) déclare qu’elle reverra sa position après avoir suspendu seize essais cliniques en cours sur le territoire. En Allemagne, deux études de l’université Eberhard Karl de Tübingen sont relancées. 

L’étude Recovery

Une étude sur la HCQ n’avait pas été interrompue à la publication du Lancet: l’étude Recovery. Et début juin, ses résultats semblent confirmer que l’HCQ n’est pas un traitement du Covid: «Nous avons examiné les données et conclu qu’il n’y avait aucune preuve d’un effet bénéfique de l’hydroxychloroquine chez les patients hospitalisés avec le Covid et nous avons décidé d’arrêter de recruter des patients pour la partie hydroxychloroquine avec effet immédiat», déclare Martin Landray, professeur à l’Université d’Oxford, à la tête de l’étude Recovery. «Ce n’est pas un traitement contre le Covid. Cela ne marche pas», a-t-il ajouté.

Recovery avait été initié fin mars au Royaume-Uni pour évaluer l’efficacité de différentes thérapies chez 11 000 patients Covid-19, dans 175 hôpitaux du pays. Parmi les traitements, assignés aléatoirement parmi plusieurs candidats, notre hydroxychloroquine. 

La partie HCQ, qui concernait 1542 patients, a donc été arrêtée, parce qu’il n’y avait pas de différence significative dans le critère d’évaluation principal de la mortalité à 28 jours, ni aucune preuve d’effets bénéfiques sur la durée du séjour à l’hôpital. Les autres bras de l’étude explorent encore les autres pistes thérapeutiques.

Le 15 juin, la Food and Drug Administration révoque, «sur la base d’un examen continu des données scientifiques», l’autorisation d’utilisation d’urgence pour la chloroquine et l’hydroxychloroquine. Selon l’agence américaine, ces médicaments «sont peu susceptibles d’être efficaces dans le traitement du Covid-19».

Dans Libération daté du 16 juin, Richard Horton, rédacteur en chef depuis 1995 de The Lancet, revient sur la publication et le retrait de l’article sur la HCQ: «Cet épisode représente un échec complet pour la science. C’est une leçon qui se présente à chaque ­retrait d’un article. Des auteurs accolent leur nom à une étude parce qu’ils veulent être associés à une grande découverte. Mais le revers de la pièce qui vous apporte la notoriété est la responsabilité. Vous ne pouvez pas clamer la responsabilité d’une découverte à moins d’être absolument certain que ce que vous clamez est vrai.» Des mots qui pourraient s’appliquer à tout médecin qui déclarerait avoir trouvé un remède miracle contre le Covid ou le VIH.

La boucle politico-médiatique de la HCQ va probablement se refermer. La fragilité de l’équilibre délicat de la recherche, entre intuition, respect des protocoles et bénéfice direct du patient, qui s’accorde si mal avec l’urgence sanitaire, est apparue crûment. Comme la recherche du buzz et la place des égos dans une recherche médiatisée et mondialement diffusée. L’image de la science et des publications scientifiques, la confiance dans la recherche, sont en tout cas abîmées pour longtemps. Et malgré des avancées (voir encadré) nous n’avons toujours pas de traitement, nouveaux ou vieux, contre le SARS-CoV-2.

Recovery: L’espoir de la dexaméthasone

L’essai clinique Recovery ne fait pas que confirmer l’inefficacité de l’HCQ. En effet, ses résultats laissent apparaître qu’un médicament de la famille des stéroïdes, le dexaméthasone, réduit d’un tiers la mortalité chez les malades les plus gravement atteints par le Covid-19. Des données spectaculaires, mais là aussi, prudence car il ne s’agit pas encore de publication mais seulement de l’avis du Comité Indépendant (DSMB) de Recovery. Ces premiers résultats ont déjà été qualifiés d’«avancée majeure» par les autorités sanitaires britanniques le mardi 16 juin 2020: «Le dexaméthasone est le premier médicament dont on observe qu’il améliore la survie en cas de Covid-19», ont indiqué les responsables de l’essai, dans un communiqué. Selon eux, «une mort sur huit pourrait être évitée grâce à ce traitement chez les patients placés sous ventilation artificielle». Le 22 juin, l’OMS a appelé à « augmenter la production et à distribuer rapidement et équitablement la dexaméthasone dans le monde entier, en se concentrant sur les endroits où elle est le plus nécessaire ».

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