Le traitement et la prévention de l’infection par le VIH à l’heure des nanotechnologies

A côté de la recherche d’antirétroviraux nouveaux et originaux, une autre piste fait actuellement l’objet d’un intérêt particulier: le développement d’une nouvelle galénique destinée à optimiser l’efficacité et la tolérance des traitements antirétroviraux, incluant les molécules actuelles, et qui repose sur l’utilisation des nanotechnologies. Celles-ci font appel à la synthèse et à la manipulation de matériels ou systèmes dont les dimensions sont de l’ordre du nanomètre.

Publié le 24 Mars 2014 par

Il s’agit d’incorporer un antirétroviral dans une structure nano-particulaire dans l’intention d’augmenter son efficacité et réduire sa toxicité. En effet, les particules dans cette gamme de taille présentent des propriétés remarquables lorsqu’elles sont en présence de systèmes biologiques avec lesquels la nature de leur interaction sera largement dépendante de leurs caractéristiques physico-chimiques. Leur taille joue un rôle particulier dans plusieurs phénomènes biologiques tels que la reconnaissance immune ou le franchissement des barrières biologiques. C’est pourquoi, la convergence entre pharmacologie et nanotechnologies laisse espérer un bénéfice significatif dans le traitement des patients infectés par le VIH . Au-delà des effets positifs attendus sur le rapport efficacité/toxicité il est aussi permis d’espérer des résultats plus constants  en terme de prophylaxie pré-exposition.

Pour l’heure, deux molécules semblent se détacher, le GSK744 et la ripilvirine à libération prolongée (TMC278), toutes deux sous forme injectable (mensuelle, voire trimestrielle), qui sont d’ores et déjà programmés dans des essais de phase II chez des patients traités. Par ailleurs, il y a déjà eu des essais de phase I dans l’indication de Prep , notmment en Grande-Bretagne auprès de femmes originaires des Caraïbes. Les deux laboratoires à l’origine de ces molécules, Janssen et ViiV Healthcare, se sont déjà rapprochés pour proposer à terme les deux molécules conjointement, à la fois en recherche thérapeutique et dans les essais de Prep.

Rappels sur les cibles des traitements de l’infection par le VIH

L’entrée du virus dans l’organisme se fait généralement par la pénétration de muqueuses où il sera pris en charge par des cellules dendritiques qui le transporteront vers les organes lymphoïdes. Il y infectera en priorité des lymphocytes CD4+ activés. La réplication active des virus dans ces cellules conduira ensuite à l’apparition d’une virémie puis à la dissémination du virus dans divers sites de l’organisme. 

Publié le 24 Février 2014 par

L’utilisation actuelle d’associations d’antirétroviraux dans le cadre de thérapeutique très actives (HAART) permet généralement de réduire la virémie à un niveau indétectable et de limiter la chute des CD4+ (due notamment à l’apoptose induite par l’infection virale). Malheureusement, on sait qu’à la phase aiguë de l’infection, la pénétration du virus dans divers tissus capables de constituer des réservoirs anatomiques vont conduire à une sanctuarisation des virus dans la mesure où ils sont peu ou pas accessibles aux antirétroviraux. Certaines cellules peuvent également héberger des virus qui restent à l’état “dormant“ et donc insensibles à l’activité des antirétroviraux actuels qui ne peuvent agir que sur des virus répliquant. 

Au plan cellulaire, la contribution au réservoir  viral se fait donc par : (i) les cellules dendritiques (qui piègent le virus dans leurs follicules de surface, (ii) le pool de CD4+ infectés avec des virus à l’état latent (potentiellement “réactivables“ par de nouveaux antirétroviraux en cours de développement), (iii) des monocytes-macrophages (système réticulo–endothélial) ainsi que des cellules microgliales du cerveau, des macrophages alvéolaires, spléniques ou ganglionnaires. Ainsi, on voit que la propagation du VIH dans l’organisme se fait tant au niveau cellulaire que moléculaire car elle dépend à la fois de la régulation du processus d’attachement du virus sur la membrane cellulaire et du rôle d’enzymes intracellulaires indispensables à la réplication virale. Ce sont ces éléments du cycle viral qui sont les cibles de l’essentiel des antirétroviraux actuellement disponibles. C’est pourquoi, pour espérer éradiquer le VIH, il est essentiel d’utiliser des médicaments et/ou des formulations galéniques qui permettront d’obtenir des concentrations d’antirétroviraux efficaces et pendant une période suffisante un niveau extra- et intracellulaire des cibles cellulaires constitutives du réservoir viral. 

Les premiers développements de formulations antirétrovirales originales ont concernés l’aspect prophylactique avec la mise au point de systèmes adaptés à la délivrance locale d’antirétroviraux. Ceux-ci sont évalués/utilisés au niveau vaginal et ou rectal pour prévenir la contamination virale. S’ils peuvent contribuer efficacement à la prévention de l’infection, leur pénétration dans les cellules et tissus adjacents est généralement insuffisante et/ou erratique. Or, si l’on veut assurer non seulement la prévention de l’infection mais aussi l’éradication du virus, il est indispensable de d’assurer la présence des antiviraux tant au niveau des couches cellulaires sub-épithéliales qu’au sein même des cellules cibles. D’autre part, les résultats en demi-teintes de plusieurs essais thérapeutiques de prophylaxie à l’aide d’un traitement oral en continue, montrent une fois de plus, que l’efficacité est remise en cause en cas de mauvaise observance .

Le recours à des formulations à base de nano-systèmes contenant un antirétroviral a donc pour objectif d’apporter une réponse plus complète dans la prise en charge thérapeutique de l’infection par le VIH. Cette approche a pour ambition d’aller au-delà de la “simple » obtention d’une charge virale indétectable dans la circulation systémique. Le transport des antirétroviraux dans les cellules cibles au sein même des sanctuaires viraux en surmontant les barrières physiologiques aux médicaments est un réel espoir pour obtenir l’éradication virale. La persistance dans l’organisme des antirétroviraux incorporés dans ces systèmes laisse augurer d’une réduction significative de l’impact de la non observance. 

Les “nanotransporteurs“ constituent une possible réponse aux problèmes pharmacocinétiques de beaucoup d’antirétroviraux, c’est pourquoi ils font l’objet de nombreux travaux de recherche et développement en infectiologie comme dans divers domaines thérapeutiques, notamment en oncologie et neurologie, avec toujours un même objectif : améliorer l’efficacité et réduite la toxicité du traitement. 

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