VHC : l’intérêt du traitement AVD pour les hépatites aiguës

L’infection chronique par le virus de l’hépatite C (VHC) touche environ 58 millions de sujets dans le monde avec environ 1,5 million de nouvelles infections chaque année. Avec le développement des antiviraux oraux directs hautement efficaces (AVD) pour le traitement de l’infection virale C chronique^1-2, l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a décidé en 2016 d’un plan d’élimination des hépatites virales, incluant le VHC, pour 2030³. 

Si le traitement de l’infection chronique est bien établi^1-2, les options thérapeutiques pour l’hépatite aiguë sont limitées en termes de prise en charge financière dans le monde. Depuis le 11/06/2025, seule la combinaison glécaprevir 300 mg/pibrentasvir 120 mg (G/P) pour 8 semaines est approuvée par la Food and Drug Administration (FDA). Il est crucial que de nouvelles combinaisons soient validées et étendues à l’ensemble des pays si on veut atteindre les cibles d’élimination de l’OMS.

Seuls 20 % à 40 % des patients ayant une infection virale C aiguë connaissent une guérison spontanée immuno-médiée dans les 6 mois suivant l’infection (11,2 % en cas d’infection VIHVIH Virus de l’immunodéficience humaine. En anglais : HIV (Human Immunodeficiency Virus). Isolé en 1983 à l’institut pasteur de paris; découverte récemment (2008) récompensée par le prix Nobel de médecine décerné à Luc montagnier et à Françoise Barré-Sinoussi. associée⁴). Les 60 % à 80 % qui ne guérissent pas spontanément développent une infection virale C chronique, avec ses risques hépatiques mais aussi extra-hépatiques liés à une vascularite cryoglobulinémique ou à l’inflammation chronique^1-2.En l’absence de traitement approuvé de l’hépatite aiguë, le risque est, d’une part, un retard au traitement au stade d’infection chronique pour le patient et, d’autre part, un risque de diffusion de l’infection virale dans les communautés. 

Des taux croissants d’infection virale C aiguë ont été rapportés dans des populations ayant des comportements «à haut risque», comme les usagers de drogues injectables (UDI), les personnes en situation de privation de liberté, les patients psychiatriques, les personnes « sans domicile fixe » et les hommes qui ont des relations sexuelles avec les hommes (HSH) avec ou sans infection par le VIH^5-6.Malgré la disponibilité des AVD, hautement efficaces et bien tolérés pour les infections chroniques, des barrières existent dans la cascade de soins de ces populations exposées⁷ avec la crainte d’un manque d’adhérence aux traitements et au suivi. En effet, le temps d’attente pour la confirmation d’une hépatite aiguë (3 à 6 mois) entraîne  un taux élevé de patients perdus de vue⁷.L’accélération de la cascade de soins dans ces populations est pourtant un élément clé du lien au soin et à un traitement complet, d’autant que ces patients sont à risque de transmission/dissémination et qu’une seule intervention précoce réduit les risques d’infection ou de réinfection⁸, participant du projet d’élimination de l’OMS. Une analyse phylogénétique et une modélisation ont étudié le risque de transmission du VHC chez les HSH : le temps de doublement de l’épidémie est de 0,44 an, avec un taux significatif de transmission survenant au cours de l’infection aiguë⁹. Enfin, un traitement précoce au stade aigu est coût-efficace du fait de la réduction des coûts liés à la transmission et à la réduction des taux d’infection¹⁰.

Les traitements disponibles approuvés pour le traitement de l’infection chronique ont été évalués chez des patients ayant une infection aiguë ou d’acquisition récente. Un essai ouvert randomisé de phase IV randomisé avec sofosbuvir/velpatasvir (SOF/VEL)(REACT) 6 ou 12 semaines a été effectué chez 188 patients dont 69 % infectés par le VIH. La réponse virologique prolongée à 12 semaines post-traitement (RVP12) était, en intention de traiter, de 81,7 % dans le bras court et 90,5 % dans le bras long et de 89,4 % et 97,7 % en excluant les causes non virologiques d’échec (décès, ré-infection, perdus de vue) : le traitement est certes efficace mais il est donc recommandé de ne pas trop réduire les durées de traitement¹¹. Ainsi, HepNet, un essai de phase II à un bras a montré l’efficacité de 8 semaines de SOF/VEL (100 %) chez les 20 patients observants inclus¹².

Un essai ouvert à un bras de 6 semaines de G/P chez 30 patients (23 infectés par le VIH, 47 % UDIV) a montré du RVP12 de 90 % en intention de traiter et 97 % per protocol¹³.Enfin, de nombreux traitements oraux sans Interféron chez les patients coinfectés par le VIH pour des durées similaires au traitement de l’hépatite chronique ont rapporté des taux de RVP12 de 100 % mais le nombre de patients traités était souvent limités¹⁴, justifiant des données plus larges pour obtenir l’extension d’autorisation de mise sur le marché (AMM) des ces traitements de l’infection chronique à l’infection aiguë et donc, une généralisation de la prescription. 

Des nouvelles études pour recueillir plus de données

C’est pourquoi des études rétrospective et une étude prospective ont été réalisées pour évaluer l’efficacité et la tolérance de 8 semaines de G/P chez l’adulte et l’adolescent (plus de 12 ans) avec une infection virale C aiguë confirmée, définie par une des combinaisons de critères suivants : 

1. Sérologie VHC, ARN et/ou antigène du VHC négatifs, suivis d’un ARN ou antigène du VHC positif, le tout sur une période de 9 mois ;
2. Sérologie VHC, ARN et/ou antigène du VHC négatifs, suivis d’un ARN ou antigène du VHC positif, le tout dans les 11 mois précédant le dépistage ET comportement à risque d’infection par le VHC dans les 6 mois précédant l’apparition d’un ARN ou d’un antigène du VHC positif ;
3. Signes et symptômes cliniques compatibles avec une hépatite aiguë (ALAT > 5 LSN et/ou ictère) en l’absence d’antécédent de maladie chronique du foie ou d’une autre cause d’hépatite aigüe, et ARN ou antigène du VHC positif, le tout dans les 9 mois précédant le dépistage ET comportement à risque d’infection par le VHC dans les 6 mois précédant l’apparition d’un ARN ou d’un antigène du VHC ;
4. Sérologie négative et ARN ou antigène du VHC positif sur une période de 5 mois avant le dépistage et initiation de G/P sur une période de 6 mois.

Les analyses étaient faites pour l’ensemble de la population (FAS pour full analysis set) et pour la population excluant les échecs non virologiques (FAS modifié ou mFAS). Le critère de jugement mFAS était la RVP12 avec une supériorité à 92,6 %, le seuil déterminé dans les études d’enregistrement de G/P pour l’infection chronique¹⁵.

Deux cent deux adultes ont été inclus dans le FAS : 67,3 % ont reçu une première délivrance et 32,7 % une deuxième délivrance; 189 patients (93,6 %) ont eu une traitement complet par G/P et 13 patients (6,4 %) ont arrêté prématurément : 6 (3 %) non compliants, 2 (1 %) perdus de vue et 5 (2,5 %) pour d’autres raisons. En FAS, 51 patients ont eu un échec non virologique : 39 (19,3 %) pour des données manquantes de RVP12, 6 (3,0 %) ont arrêté G/P prématurément et 6 (3,0 %) ont eu une ré-infection. L’analyse mFAS comprenait 151 patients et 150/151 (99,3 %; IC à 95 %: 96,3–99,9) avaient une RVP12, taux supérieur au seuil d’efficacité dans l’infection chronique. En analyse FAS, la RVP12 était de 74,3 % et le taux d’échec virologique de 0%. Le taux de rechute et de ré-infection après la visite finale de suivi FAS était de 0,5 % et 3 %, respectivement. Des élévations per-thérapeutiques des alanine aminotransferase supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale avec une bilirubine totale supérieure à 2 fois la limite supérieure de la normale n’ont pas été observées. Les 53 patients avec une valeur initiale d’alanine aminotransferase ASAT Grade ≥ 2 se sont améliorés avec des valeurs Grade 0/1 sous traitement. Aucun événement hépatique de décompensation n’a été observé et deux patients ont connu des effets secondaires sérieux attribués à G/P.

Une étude prospective de phase III a été réalisée avec les mêmes critères d’inclusion et de jugement avec 8 semaines de G/P et présenté à l’AASLD en Novembre 2024 et à l’AFEF en Octobre 2025 (Llibre JM,  Patrick M, Lank M, MillerMG, FredrickLM, WelhavenA, Semizarov D et coll. AASLD 2024 et AFEF2025). 286 patients ont été inclus (dont 234 naïfs d’infection virale C), 49,7 % infectés par le VIH, 14,3 % d’UDIV, 60,1 % à risque sexuels dont 66,4 % HSHHSH Homme ayant des rapports sexuels avec d'autres hommes.  Le taux de RVP12 était de 100 % en mFAS avec 0,7 % de ré-infection, 1,7 % d’arrêt prématuré et 1,4 % de données manquantes.

En résumé, la combinaison G/P pour 8 semaines, comme les autres AVD aux doses et aux durées habituellement recommandées pour l’infection chronique, est efficace et bien tolérée chez les patients ayant une hépatite aiguë C. 

L’ensemble de ces études montre l’efficacité du traitement antiviral et son excellente tolérance puisque les arrêts de traitements liés aux AVD et les effets secondaires sérieux sont marginaux. Elles ont inclus un nombre significatif de patients,  y compris des personnes à haut risque d’exposition par le VIH, des UDI, des HSH, chez qui la pertinence du traitement au stade aigu posaient historiquement question , du fait des chances de guérison spontanée et des risques de non observanceObservance L’observance thérapeutique correspond au strict respect des prescriptions et des recommandations formulées par le médecin prescripteur tout au long d’un traitement, essentiel dans le cas du traitement anti-vih. (On parle aussi d'adhésion ou d'adhérence.) du traitement et du suivi. Et ce, bien que ces patients représentent l’essentiel des personnes ayant une hépatite aiguë C^8,17.Ces arrière-pensées ne sont pas totalement injustifiées lorsqu’on compare les résultats en intention de traiter et les résultats per-protocol : environ 75 vs. 100 % de RVP12.

Les avantages du traitement des hépatites C aiguës

L’initiation immédiate des AVD permet une décroissance rapide de la charge viraleCharge virale La charge virale plasmatique est le nombre de particules virales contenues dans un échantillon de sang ou autre contenant (salive, LCR, sperme..). Pour le VIH, la charge virale est utilisée comme marqueur afin de suivre la progression de la maladie et mesurer l’efficacité des traitements. Le niveau de charge virale, mais plus encore le taux de CD4, participent à la décision de traitement par les antirétroviraux. qui limite les risques de transmission dans les populations à risque^8,16.Une autorisation de traitement par AVD des hépatites C aiguës  limitera la nécessité du délai théorique pour affirmer une infection chronique (Plus de 6 mois de virémie détectable) autorisant le traitement et son remboursement, simplifiera la décision médicale particulièrement pour les populations ayant des comportements «à haut risques», réduira le risque de perdus de vue et réduira le risque de transmission dans la communauté. Si l’intérêt du traitement de l’infection virale C aiguë est d’abord  individuel,  en évitant l’évolution vers la chronicité et ses risques hépatiques et extra-hépatiques, il est aussi collectif grâce à la diminution du risque de transmission  dans les communautés^8,16.Ce bénéfice a été clairement montré dans plusieurs travaux, incluant une étude hollandaise où chez les patients infectés par le VIH, le risque d’hépatite aiguë C diminuait de 50 % dans les 18 mois suivant le traitement antiviral systématique des hépatites C aiguës alors que les autres infections sexuellement transmissibles augmentaient⁸.

L’ensemble de ces résultats explique l’extension AMMAMM Autorisation de Mise sur le Marché. Procédure administrative qui autorise un laboratoire pharmaceutique à commercialiser une molécule. de la FDA de G/P de l’infection chronique à l’infection aiguë le 11 Juin 2025. Nous attendons cette extension à l’European Medicines Agency (EMA) à tous les AVD pour le traitement de l’hépatite aiguë C même si il est vrai qu’en France nous avons peu de limite à utiliser les AVD hors AMM, d’autant que les recommandations de la Haute Autorité de Santé invitent à traiter les hépatites aiguës au moment du diagnostic².

Références

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