Prise de poids sous antirétroviraux : l’impact majeur du retard au traitement

On l’a oublié de nos jours, mais la perte de poids extrême faisait partie intégrante de la définition historique du sidaSida Syndrome d’immunodéficience acquise. En anglais, AIDS, acquired immuno-deficiency syndrome. avec la notion de slim disease. Le rebond pondéral associé à l’initiation d’une combinaison antirétrovirale a été masqué, lors de l’arrivée des premières générations d’antirétroviraux, par la redistribution anormale des graisses (lipodystrophie, notamment lipoatrophie)¹Chandiwana NC, Siedner MJ, Marconi VC, Hill A, Ali MK, Batterham RL, Venter WDF. Weight Gain After HIV Therapy Initiation: Pathophysiology and Implications J Clin Endocrinol Metab 2024 ; 109, e478–e48.
Patel YS, Malvestutto CD. Beyond the Numbers: Weight Gain Risk Factors, Implications, and Interventions among Individuals with HIV. J AIDS HIV Treat 2024; 6(1):1-10..

Néanmoins, avant l’arrivée des inhibiteurs d’intégrase sur le marché, la cohorte NA-ACCORD avait montré qu’après trois ans de traitement, 22% des participants avec un IMC normal étaient devenus en surpoids, et 18% de ceux qui étaient en surpoids au départ étaient devenus obèses²Koethe JR, Jenkins CA, Lau B, Shepherd BE, Justice AC, Tate JP, et al. Rising Obesity Prevalence and Weight Gain Among Adults Starting Antiretroviral Therapy in the United States and Canada. AIDS Res Hum Retroviruses. 2016;32(1):50-8..

L’impact de certaines molécules

L’année 2019 a marqué un point d’inflexion, avec deux études majeures, ADVANCE en Afrique du Sud³Venter WDF, Moorhouse M, Sokhela S Fairlie L, Mashabane N, Masenya M, Serenata C, Akpomiemie G, Qavi A, Chandiwana N, Norris S, Chersich M, Clayden P, Abrams E, Arulappan N, Vos A, McCann K, Simmons B, Hill A. DolutegravirDolutégravir Le dolutégravir, nom de marque de Tivicay® et présent dans Juluca® et Triumeq®, appartient à la une classe de médicaments antirétroviraux appelés inhibiteurs de l'intégrase. Il est utilisé en combinaison avec d'autres médicaments anti-VIH. plus Two Different Prodrugs of Tenofovir to Treat HIV. N Engl J Med 2019; 381:803-15. et NAMSAL au Cameroun⁴The NAMSAL ANRS 12313 Study Group. Dolutegravir-Based or Low-Dose Efavirenz–Based Regimen for the Treatment of HIV-1. N Engl J Med 2019; 381:816-26. qui ont mis en évidence l’ampleur de la prise de poids associée aux traitements contenant du dolutégravirDolutégravir Le dolutégravir, nom de marque de Tivicay® et présent dans Juluca® et Triumeq®, appartient à la une classe de médicaments antirétroviraux appelés inhibiteurs de l'intégrase. Il est utilisé en combinaison avec d'autres médicaments anti-VIH. par rapport à l’efavirenz et du ténofovir alafenamide (TAF) par rapport au ténofovir disoproxil (TDF).

ADVANCE	NAMSAL
Prise de poids à 48 semaines : Chez les femmes +6,4kg TAF/FTC+dolutégravir +3,2 kg TDF/FTC+dolutégravir +1,7 kg TDF/FTC+efavirenz Chez les hommes +4,7kg TAF/FTC+dolutégravir +3,0 kg TDF/FTC+dolutégravir +0,5 kg TDF/FTC+efavirenz	Médiane : +5kg (IQR 1,0 – 8,0) kg TDF/3TC+dolutegravir +3kg (IQR 1,0 – 8,0) kg TDF/3TC+efavirenz

Suite à la présentation de ces études et à leur publication de nombreuses études ont été conduites pour confirmer ces résultats dans d’autres contexte. Un des premières, une analyse poolée de 8 essais randomisés par Sax et al⁵Sax PE, Erlandson KM, Jordan E. Lake JE, McComsey GA, Orkin C, Esser S, Brown TT, Rockstroh J, Wei X, Carter CC, Zhong L, Brainard DM, Melbourne K, Das M, Stellbrink HJ, Post FA, Waters L, Koethe JR. Weight Gain Following Initiation of Antiretroviral. Clin Inf Dis 2020; 71(6):1380–9. décrit pratiquement l’ensemble des facteurs qui ont été associés à la prise de poids: un taux de CD4 bas, une charge viraleCharge virale La charge virale plasmatique est le nombre de particules virales contenues dans un échantillon de sang ou autre contenant (salive, LCR, sperme..). Pour le VIH, la charge virale est utilisée comme marqueur afin de suivre la progression de la maladie et mesurer l’efficacité des traitements. Le niveau de charge virale, mais plus encore le taux de CD4, participent à la décision de traitement par les antirétroviraux. élevée, l’absence d’injection de drogue par voie IV, être de sexe féminin et être d’origine africaine. Concernant les traitements antirétroviraux la prise de poids est plus élevée

• avec les inhibiteurs d’intégrase qu’avec les inhibiteurs de protéase ou les inhibiteurs non nucleosidiques de la transcriptase inverse
• avec le dolutégravir ou le bictégravir qu’avec l’elvitegravir/cobisistat
• avec la rilpivirine qu’avec l’efavirenz
• avec le TAF qu’avec le TDF, l’abacavir ou la zidovudine.

Le rôle majeur du stade de l’initiation du traitement

Les études plus récentes, y compris les études de switch et de PrEPPrEP Prophylaxie Pré-Exposition. La PrEP est une stratégie qui permet à une personne séronégative exposée au VIH d'éliminer le risque d'infection, en prenant, de manière continue ou «à la demande», un traitement anti-rétroviral à base de Truvada®. retrouvent ces éléments. L’étude que nous avons conduite au sein de la cohorte ANRS CO4 FHDH apporte un éclairage important⁶Grabar S, Potard V, L Piroth L, Abgrall S, Bernard L, Allavena C, Caby F, De Truchis P, Duvivier C, Enel P, Katlama C, Khuong MA, Launay O, Matheron S, Melica G, Melliez H, Meynard JL, Pavie J, Slama L, Bregigeon S, Tattevin P, Capeau J, Costagliola D. Striking differences in weight gain after cARTcART Combination antiretroviral therapy (cART) ou traitement antirétroviral combiné, en français. Le terme est utilisé quand il est important de préciser qu'il s'agit d'une multithérapie basée sur plusieurs antirétroviraux, et non d'une monothérapie. initiation depending on early or advanced presentation: Results from the ANRS CO4 FHDH cohort. J Antimicrob Chemother 2023; 78(3):757-768.. Dans ce travail, nous avons analysé plusieurs critères de prise de poids : la variation de poids, un gain d’au moins 10% du poids, un gain d’au moins 5 du BMI, les 2 derniers étant plus pertinent cliniquement. L’avantage du critère gain de poids c’est qu’on peut calculer des gains moyens de poids ajustés sur les autres facteurs. Dans cette étude nous avons regardé séparément la situation des personnes ayant eu un accès tardif aux soins (sida ou CD4<200/mm³) ou un accès précoce (CD4>350/mm³ et charge virale >100 000 copies/mL et pas de sida). Les résultats des analyses multivariées sont présentés ci-dessous :

Parmi les personnes vivant avec le VIHVIH Virus de l’immunodéficience humaine. En anglais : HIV (Human Immunodeficiency Virus). Isolé en 1983 à l’institut pasteur de paris; découverte récemment (2008) récompensée par le prix Nobel de médecine décerné à Luc montagnier et à Françoise Barré-Sinoussi. initiant un traitement antirétroviral, on observe : 

• Une faible prise de poids sur 30 mois chez les personnes vivant avec le VIH ayant eu un accès précoce aux soins (augmentation moyenne de +2,8 kg), alors qu’elle était importante chez celles ayant eu un accès tardif aux soins (+9,7 kg).  Chez les personnes ayant eu un accès précoce, 20,9% ont eu une prise de poids ≥ 10% et 3,4 % ont eu une augmentation de l’IMC ≥ 5 kg/m2 et chez celles ayant eu un accès tardif, 63,1 % ont présenté une prise de poids ≥ 10% et 23,9% ont présenté une augmentation de l’IMC ≥ 5 kg/m2.
• Les trajectoires de prise de poids étaient similaires pour les personnes ayant eu un accès précoce et tardif aux soins, la majeure partie de la prise de poids ayant eu lieu au cours de la première année.
• La variation de prise de poids selon le troisième agent n’était que de 1,7 kg entre le troisième agent associé à la plus grande prise de poids et le troisième agent associé à la plus faible prise de poids chez les personnes ayant eu un accès précoce aux soins. Chez les personnes ayant eu un accès tardif aux soins la différence était de 2,6kg. Ces différences entre antirétroviraux sont modestes par rapport à la différence entre personnes avec un accès précoce versus personnes avec un accès tardif aux soins.
• En ce qui concerne les médicaments reçus, les résultats différaient au sein de chaque classe et variaient en fonction du critère utilisé (prise de poids ≥ 10% ou variation de poids), ce qui rendait difficile toute conclusion générale.
• Cependant, le raltégravir et le dolutégravir étaient systématiquement associés à une prise de poids plus importante que les autres antirétroviraux étudiés. Le bictegravir n’a pas pu être étudié car trop peu de personnes sous bictégravir avaient un recul suffisant au moment de l’analyse.
• Concernant la combinaison d’inhibiteurs de la transcriptase inverse, la prise de poids était plus importante avec TAF+FTC, en particulier chez les personnes ayant eu un accès tardif aux soins, qu’avec TDF/FTC ou Abacavir/3TC

Dans une analyse secondaire des essais ADVANCE et NAMSAL⁷Hill A, Tovar Sanchez T, Delaporte E, Sokhela S, Simmons B, Kouanfack C, Mccann K, Levi J, Fairhead C, Venter. Low CD4 counts predict excessive weight gains during first-line treatment for HIV. J Antimicrob Chemother 2024; 79(9):2369-2378. un faible taux de CD4 initial était aussi associé à un risque plus élevé d’obésité clinique chez les personnes initiant le traitement avec TAF/FTC + dolutégravir.

Concernant le cabotégravir, dans l’essai ATLAS⁸Swindells S, Andrade-Villanueva JF, Richmond GJ, Rizzardini G, Baumgarten A, Masiá M, Latiff G, Pokrovsky V, Bredeek F, Smith G, Cahn P, Kim YS, Ford SL, Talarico CL, Patel P, Chounta V, Crauwels H, Parys W, Vanveggel S, Mrus J, Huang J, Harrington CM, Hudson KJ, Margolis DA, Smith KY, Williams PE, Spreen WR. Long-Acting Cabotegravir and Rilpivirine for Maintenance of HIV-1 Suppression. N Engl J Med 2020; 382:1112-112., à la semaine 48, les gains de poids médians étaient de 1,80 kg (intervalle interquartile, −0,30 à 4,90) dans le groupe cabotégravir + rilpivirine et de 0,30 kg (intervalle interquartile, −1,60 à 2,50) dans le groupe sous traitement oral. Dans l’essai Flair⁹Orkin C, Arasteh K, Górgolas Hernández-Mora M, Pokrovsky V, Overton ET, Girard PM, Oka S, Walmsley S, Bettacchi C, Brinson C, Philibert P, Lombaard J, St. Clair M, Crauwels H, Ford SL, Patel P, Chounta V, D’Amico R, Vanveggel S, Dorey D, Cutrell A, Griffith S, Margolis DA, Williams PE, Parys W, Smith KY, Spreen WR. Long-Acting Cabotegravir and Rilpivirine after Oral Induction for HIV-1 Infection. NEJM 2020; 382(12):1124-1135., à la semaine 48, le gain de poids médian était de 1,3 kg (intervalle interquartile, −1,0 à 5,0) dans le groupe cabotegravir + rilpivirine et de 1,5 kg (intervalle interquartile, −1,0 à 3,9) dans le groupe dolutégravir + abacavir/3TC après 20 semaines d’induction avec dolutégravir + Abacavir/3TC. Ces résultats ne plaident pas pour un impact moindre du cabotégravir que du dolutegravir sur la prise de poids après initiation d’un traitement antirétroviral.

Il y a peu de données concernant la doravirine¹⁰Orkin C, Elion R, Thompson M, Rockstroh JK, Fernando Alvarez Bognar F A, Xu ZJ, Hwang C, Sklar P, Marting EA. Changes in weight and BMI with first-line doravirine based therapy. AIDS 2021, 35:91–99.. Chez des personnes initiant un traitement antirétroviral, les variations moyennes (et médianes) de poids étaient similaires pour la doravirine [1,7 (1,0) kg] et le darunavir/r [1,4 (0,6) kg] et étaient plus faibles pour l’éfavirenz [0,6 (0,0) kg] à la semaine 48. Il n’y a pas de données versus les inhibiteurs d’intégrase.

Les études de switch sont très complexes à interpréter car elles incluent rarement des personnes ayant pris du poids lors de l’initiation des antirétroviraux et/ou ne contrôlent pas le délai entre le switch et la prise de poids.

La prise de poids observée est-elle simplement un «retour à la santé», c’est-à-dire une restauration du poids normal après la perte de poids causé par le virus, ou est-elle un effet secondaire direct des médicaments? L’étude de Pantazis N et al¹¹Pantazis N, Sabin CA, Grabar S, Van der Valk m, Jarrin I, van Sighem A, Meyer L, Carlander C, Gill J, Volny-Anne A, Spire B; Tariq S, Burns F, Costagliola D, Ruiz-Burga E, Touloumi G, Porter K, Cascade Collaboration. Changes in bodyweight after initiating antiretroviral therapy close to HIV-1 seroconversion: an international cohort collaboration. Lancet HIV 2024; 11(10):e660-e669). apporte un argument important. En analysant 5698 personnes traitées dans les 12 mois d’une primo-infectionPrimo-infection Premier contact d’un agent infectieux avec un organisme vivant. La primo-infection est un moment clé du diagnostic et de la prévention car les charges virales VIH observées durant cette période sont extrêmement élevées. C’est une période où la personne infectée par le VIH est très contaminante. Historiquement il a été démontré que ce qui a contribué, dans les années 80, à l’épidémie VIH dans certaines grandes villes américaines comme San Francisco, c’est non seulement les pratiques à risques mais aussi le fait que de nombreuses personnes se trouvaient au même moment au stade de primo-infection. documentée (un délai médian de 4 mois après la séroconversion), la prise de poids, en particulier avec les inhibiteurs d’intégrase et le TAF, survient même chez des individus dont l’état de santé n’a pas été profondément altéré par le virus. Cette observation suggère fortement que ce phénomène est peu susceptible d’être uniquement un « retour à la santé » et qu’il implique un effet pharmacologique direct.

En conclusion :

• L’initiation des antirétroviraux à un stade avancé est un facteur de risque majeur de prise de poids.
• Les femmes et les personnes d’origine africaine (subsaharienne ou afro-américaine) présentent une prise de poids plus importante.
• Les différences de prises de poids entre les différents antirétroviraux sont modestes au regard de la différence entre l’initiation précoce versus l’initiation tardive des antirétroviraux.
• Le dolutégravir et le bictégravir sont constamment associés à une prise de poids plus élevée non seulement par rapport à efavirenz mais aussi par rapport à d’autres antirétroviraux.
• Le TAF est associé à une prise de poids supérieure à celle du TDF ou de l’abacavir.
• L’efavirenz et le TDF semblent interférer avec la prise de poids, la limitant par rapport à d’autres antirétroviraux.
• Ces effets sont observés même chez les patients qui commencent leur traitement peu de temps après la primo-infection.
• Les données sur les médicaments plus récents (cabotégravir, doravirine) ainsi que sur les implications à long terme de cette prise de poids (risques cardiovasculaires, diabète) restent encore limitées.

Référence

What does the data really tell us on weight gain in people living with HIV?, Dominique Costagliola, in “Weighing in on weight gain”, EACS 2025.