Le format de la conférence, qui se tenait du 9 au 13 novembre à San Francisco, est totalement différent de celui de la CROI: encore plus de participants, car aucun filtre à l’inscription; une présence des pays émergents ou des associations de malades assez discrète, pour ne pas dire nulle; et une presque totale liberté de mouvement de l’industrie, du moment qu’elle paye (500$ un accès wifi pour une salle par exemple).
J’ai le souvenir de l’immense hall d’exhibits à Boston, à une époque où les deux compagnies qui fabriquaient l’interferon pégylé dominaient le marché. Elles avaient érigé deux stands en face l’une de l’autre, avec des tourelles démesurées en roof top, comme le symbole de leur affrontement commercial.
Les sujets présentés à l’AASLD sont toujours éclectiques, des complications de la cirrhose au microbiote intestinal, de la transplantation hépatique aux troubles métaboliques qui affectent le foie.
La première AASLD à laquelle j’ai pu assister, en octobre 2000, était localisée dans un complexe hôtelier gigantesque et verdâtre, à des dizaines de miles de downtown Dallas, où la moindre incursion hors congrès nécessitait de prendre un taxi ou de louer une voiture. Un véritable Alcatraz hépatologique, mais avec terrains de tennis, nightclub et salles de fitness pour séduire les congressistes. A cette époque, l’interféron se faisait pégylé, la réponse virologique soutenue (SVR, pour sustained virological response) marquait des point et l’hépatite C n’était déjà plus une simple maladie hépato-centrée; la coinfection VIH-VHC découvrait enfin le droit de cité hors des congrès du VIHVIH Virus de l’immunodéficience humaine. En anglais : HIV (Human Immunodeficiency Virus). Isolé en 1983 à l’institut pasteur de paris; découverte récemment (2008) récompensée par le prix Nobel de médecine décerné à Luc montagnier et à Françoise Barré-Sinoussi. A la descente de l’avion, hagards, éprouvés par l’attente des contrôles de douanes, nous étions une poignée d’infectiologues que le Pr Christian Trepo (Lyon) , appartenant à la fois au monde du vih et à celui des hépatites, avaient accueilli ainsi: «Si même les infectiologues se sont déplacés… !». La coinfection avec le VIH nous a fait nous intéresser plus encore aux hépatites virales et cet intérêt ne s’est jamais démenti.
San Francisco, ses sans-abris et sa crise d’overdose aux opioïdes
Dix huit ans après, l’AASLD version 2018 était localisée en plein centre de San Francisco, inondée de soleil et de homeless, dont l’état clinique et psychiatrique, suite à la fermeture de structures d’accueil spécialisées et aux consommations de drogues, nous a choqué dès le premier pas posé sur le sol californien. La ville vient d’ailleurs de voter massivement en faveur d’un impôt –la Prop C- sur les grandes entreprises de la Silicon Valley pour aider les 7 500 homeless, dont la moitié vivent devant le siège de Twitter…. Une mesure qui devrait rapporter 250 à 300 millions de dollars pour financer l’aide aux SDF, dont beaucoup vivent avec le VIH ou le VHC, suite à l’usage du crackCrack Le crack est inscrit sur la liste des stupéfiants et est la dénomination que l'on donne à la forme base libre de la cocaïne. Par ailleurs, ce dernier terme est en fait trompeur, car le mot cocaïne désigne en réalité le chlorhydrate de cocaïne. L'origine du mot 'crack' provient du craquement sonore qu'il produit en chauffant. de l’héroïne ou du fentanyl.
Face à ce phénomène, de nombreuses mesures ont récemment été mises en œuvre, comme la reclassification de l’hydrocodone en tant qu’opioïde de type II et de nouvelles exigences en matière d’examen par le médecin des bases de données du programme de surveillance des médicaments sur ordonnance (PDMP) dans la plupart des États. Des directives concernant la prescription d’opioïdes ont été publiées par le CDC, et le Surgeon General a envoyé une lettre contenant des recommandations à tous les médecins américains. Ces décisions, ainsi que d’autres, éducatives et réglementaires, ont entraîné une réduction de la quantité d’opioïdes prescrits par deux, mais a eu quelques conséquences inattendues. La dose quotidienne moyenne d’opioïdes de morphine prescrite par les cancérologues avant l’orientation des patients vers des programmes de soins de soutien et de soins palliatifs a diminué de 78 mg par jour en 2010 à 40 mg par jour en 2015, bien que ces mesures ne concernaient pas les patients souffrant de douleur liée à un cancer.
Les types d’opioïdes prescrits ont également changé, avec une diminution significative de l’utilisation d’opioïdes du tableau II tels que l’hydrocodone et le fentanyl transdermique et une augmentation de l’utilisation d’opioïdes du tableau IV tels que le tramadol lui même de plus en plus consommé hors prescription. Une étude récente menée sur les homeless de San Francisco, dont l’état clinique a vraiment marqué les esprits des congressistes, même ceux et celles habitués à venir en Californie, dénombrait, parmi les femmes homeless de San Francisco, une prévalencePrévalence Nombre de personnes atteintes par une infection ou autre maladie donnée dans une population déterminée. de 45.9% pour le VHC parmi lesquelles 61.1% étaient coinfectées par le VIH1Cacoub P , Bondi MI, Hayes O, Pinsky B, Negro F. Quality of life in patients with psychiatric disorders : pooled analyzis from Glecaprevir/Pibentasvir. Registrational studies. Abstract # 150, AASLD 2018, San Francisco, Novembre 9-13.
La NASH
Pour cette AASLD, nous n’étions guère plus d’infectiologues qu’à Dallas il y a 18 ans, mais pour d’autres raisons. Il fallait se confronter à 299 communications orales, 2389 posters et 9 Late breaker dans lesquels l’hépatite C a vu réduire considérablement son champ d’abstracts. La «vedette» de la cuvée 2018 de l’AASLD est incontestablement la NASH, ou Non-Alcoholic SteatoHepatitis. La NASH est une maladie du foie qui associe une accumulation de graisse dans le foie, une inflammation et une dégénérescence des cellules hépatiques. Elle est associée à plusieurs facteurs de risques: l’obésité, le diabète sucré mal contrôlé, l’hypertriglycéridémie, la nutrition parentérale totale, plus rarement des causes médicamenteuses parmi lesquelles figurent… les médicaments antirétroviraux de première génération. C’est donc une pathologie qui concernerait environ 20 % des personnes vivant avec le VIH où plusieurs facteurs de risques se conjuguent, et notamment dans les conséquences métaboliques associées à certaines lipodystrophies.
Trois millions de Français en souffrirait. Une fois installée, la maladie s’accompagne d’un risque de cirrhose élevé qui peut évoluer vers le cancer du foie (CHC). Des dizaines de firmes, notamment celles qui se sont impliquées dans les traitements du VHC se sont mis sur les rangs avec la recherche de molécules anti-Nash dont les résultats ont été présentés à San Francisco : NGM 282, MGL 3196, VK 2809, GS 9674. La plupart font baisser le taux de mauvais cholestérol (LDL) et reculer les dépôts de graisses dans le foie (Stéatose). Résultats très encourageants sur lequel vih.org reviendra.
L’Hépatite C à l’heure du «cure»
Cette conférence confirme que la réponse virologique soutenue (RVS ou SVR en anglais), synonyme de guérison de l’hépatite C, a transformé le traitement de l’hépatite C en «HCV cure». Les modélisations d’éradication ont gagné en crédibilité, même si le déficit de dépistage est toujours un obstacle, au Sud comme aux Etats-Unis, et ce, avec des traitements encore plus court, touchant tous les types de virus et tous les stades de la maladie.
L’étude EXPEDITION-8 (#LB-7), seule étude sur l’hépatite C dans ce secteur compétitif d’abstracts, était ainsi présentée en latebreaker. Les résultats de l’étude de phase IIIb EXPEDITION-8 ont montré qu’avec 8 semaines de traitement par l’association Glecaprevir/Pibrentasvir (Maviret), 100% (n = 273/273) des patients, pourtant atteints de cirrhose compensée, traités, qu’il soient infectés par des virus de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6, avaient obtenu une réponse virologique prolongée 12 semaines après l’arrêt du traitement (RVS12) synonyme de guérison. Autre bonne nouvelle, les patients en échec des traitements anti-VHC de première génération peuvent être retraités efficacement.
Dans une étude «en vraie vie» (# 227), l’association Sofosbuvir + velpatasvir + voxilaprévir (Vosevi) menée chez 573 patients déjà traités, de génotype 1, 2, 3 ou 4, et en échec de traitement de première génération, on observe un très bonne efficacité proche de celle des essais thérapeutiques, supérieure à 90 %.
Quelques autres points importants confirmés par plusieurs études: ni l’alcool, ni l’usage de drogues ne sont un obstacle à la guérison du VHC, hors conditions sociales d’accès aux molécules bien sûr.
Les autres hépatites
Le traitement du virus de l’hépatite B (VHB) connaît de nouveaux développements —inhibiteur de Core, inhibiteur d’assemblage de la capside, Inarigivir— encore loin des Phases III; les manifestations extra-hépatiques du VHB, suivent le bénéfice virologique, y compris les manifestations psychiatriques2Page K, Yu M, Cohen J, Evans J, Shumway M, Riley ED.HCV screening in a cohort of HIV infected and uninfected homeless and marginally housed women in San Francisco, California.BMC Public Health. 2017 Feb 7;17(1):171.
D’autre part, est évoqué le fait que que traiter l’infection à VHB aigüe non grave augmenterait le risque de passage à la chronicité et que le risque de cancer diminue après cinq ans sous inhibiteur nucléotidique et chez les moins de 50 ans.
Beaucoup de bruit aussi sur un possible traitement de l’hépatite Delta: le Myrcludex B est bien toléré et sans risque chez les patients HDV traités par ténofovir. Ce traitement est efficace puisqu’il permet une diminution de la charge viraleCharge virale La charge virale plasmatique est le nombre de particules virales contenues dans un échantillon de sang ou autre contenant (salive, LCR, sperme..). Pour le VIH, la charge virale est utilisée comme marqueur afin de suivre la progression de la maladie et mesurer l’efficacité des traitements. Le niveau de charge virale, mais plus encore le taux de CD4, participent à la décision de traitement par les antirétroviraux. et une amélioration de la fibrose évaluée par l’élastométrie. La durée de traitement et la possibilité d’association à d’autres traitements reste à déterminer. Un traitement de plus de 24 semaines semble nécessaire à 48 semaines, il a été montré 50 % de charge virale delta indétectable.
Du nouveau et des questions pour les transplantations
A l’intérieur de l’AASLD, le débat fait rage dans les couloirs, en l’absence actuelle de recommandations, sur l’utilisation de greffons issus de donneurs VHC+ PCR+, donc infectés, pour contrecarrer le manque de dons d’organes pour des receveurs VHC négatif.
Avec l’utilisation d’une forme de «Prep» anti VHC pour le receveur et un traitement post greffe3Wadei HM, Pungpapong S, Cortese C, Alexander MP, Keaveny AP, Yang L, Taner CB, Croome KP.Transplantation of HCV-Infected Organs into Uninfected Recipients: Advance with Caution. Am J Transplant. 2018 Oct 29.. Le postulat de base est triple: on manque de plus en plus de greffons issus de patients décédés, l’infection VHC est aisément curable en 8 à 16 semaines de traitement selon les cas, et le nombre de cas d’overdoses aux Etats Unis notamment connaît une augmentation exponentielle ces dernières années avec, de fait, des donneurs VHC+ en proportion croissante4Jalal H, Buchanich JM, Roberts MS, Balmert LC, Zhang K, Burke DS. Changing dynamics of the drug overdose epidemic in the United States from 1979 through 2016. Science. 2018 Sep 21;361(6408). Au premier rang des molécules mises en cause dans ces overdoses, les opioïdes de synthèse dont le fentanyl. L’ampleur de cette crise ( cf supra) est telle que des études font un lien direct avec le recul de l’espérance de vie aux Etats-Unis, un phénomène inédit depuis la seconde guerre mondiale dans un pays développé.
Le «proof of concept» de ces greffes a été démontré par une équipe de Harvard Medical School en partant du constat local que sur 262 patients en attente de greffe cardiaque en 2016, seuls 97 avaient trouvé donneurs5Bethea E et al. Preemptive pan-genotypic direct acting antiviral therapy in donor HCV-positive to recipient HCV-negative cardiac tranplantation. Abstract #7. AASLD 2018, San Francisco, Novembre 9-13. Huit candidats à la transplantation cardiaque se sont vus proposer un traitement préventif par glecaprevir/pibrentasvir dont la première dose a été administrée avant la greffe d’un transplant PCRPCR "Polymerase Chain Reaction" en anglais ou réaction en chaîne par polymérase en français. Il s'agit d'une méthode de biologie moléculaire d'amplification d'ADN in vitro (concentration et amplification génique par réaction de polymérisation en chaîne), utilisée dans les tests de dépistage. HCV +. Tous étaient négatifs à J7 de la transplantation et l’étude se poursuit avec les huit semaines de traitement. Parallèlement, une équipe de Toronto a adopté un autre schéma de greffe à partir de greffon HCV+ PCR+ dans le cadre d’une transplantation pulmonaire chez neuf patients. Il est précisé que la perfusion ex-vivo du greffon durant 6 heures diminue de plus de 90% la charge virale VHC de l’organe greffé. Tous les patients transplantés virémiques ont été traités par l’association sofosbuvir/velpatasvir 12 semaines avec 100 % de SVR.6Feld JJ et al. Lung transplantation from HCV–infected donors to HCV-uninfected recipients. Abstract # 223. AASLD 2018, San Francisco, Novembre 9-13
Transmissions sexuelle du VHC
Une confirmation, enfin, concernant les modes de transmissions du VHC chez les HSHHSH Homme ayant des rapports sexuels avec d'autres hommes. Une équipe autrichienne démontre la présence d’ARN du VHC dans les fluides rectaux et …nasaux (sans présence de sang) chez 34 patients virémiques, dont 31 coinfectés par le VIH. Faisant des rapports anaux non protégés par le préservatif et des échanges de pailles des situations à « haut risque » de transmission du VHC7Chromy D et al. HCV-RNA is readily detectable in nasal and rectal fluids of patients with high viremia. Abstract #202. AASLD 2018, San Francisco, Novembre 9-13.
Les autres virus
Pour autant, l’infectiologie a-t-elle été boutée hors du champs des hépatites? Rien n’est moins sûr. Les infections nosocomiales continuent de grever le pronostic des patients cirrhotiques. Un premier symposium mixte AASLD/ALEH sur le thème de l’hépatologie tropicale nous a rappelé, ce dimanche 11 Novembre, combien l’hépatotropisme des virus ne saurait se réduire au VHC ou au VHB.
Avec 1, 6 milliards de voyageurs prévus pour 2020, la prévention des arbovirosesArbovirose Les arboviroses sont des maladies virales dues à des arbovirus transmis obligatoirement par un vecteur arthropode (moustique, moucheron piqueur, tique) à des hôtes vertébrés (mammifères, oiseaux), d’où leur nom adapté de l’anglais : ARthropod-BOrne virus. mais aussi de la typhoïde ou de la leptospirose intéresse aussi l’hépatologue. Une équipe indienne a rapporté une revue de la littérature des cas de dengue à présentation hépatique avec 38 % de décès8Devarbhavi H et al Dengue hepatitis presenting as hyper acute liver failure based on an analysis of 36 patienst from a single centrer and litterature review of 63 dengue hepatitis with acute liver failure. Abstract # 290 AASLD 2018, San Francisco, Novembre 9-13. Avec une excellente corrélation entre le taux de lactate plasmatique et le score de gravité hépatique qui conditionne la greffe (le score de MELD) d’application clinique évidente.
L’AASLD confirme enfin la vision de la CROI : la prise en charge sociale, surtout après l’Obama Care est une clé populationnelle de santé publique aux Etats-Unis.
Par Gilles Pialoux, envoyé spécial San Francico AASLD 2018.
Liens d’intérêts : participation à des boards, interventions scientifiques, ou accompagnement congrès : Abbvie, Gilead, Janssen, MSD, ViiVhealtcare, AAZ.