Hyperactivation immunitaire — Infection par le VIH et translocation bactérienne: quelles nouvelles ?

Cet article fait partie du numéro 146 de la revue Transcriptases, qui doit être publié prochainement.

L’infection par le VIHVIH Virus de l’immunodéficience humaine. En anglais : HIV (Human Immunodeficiency Virus). Isolé en 1983 à l’institut pasteur de paris; découverte récemment (2008) récompensée par le prix Nobel de médecine décerné à Luc montagnier et à Françoise Barré-Sinoussi. est caractérisée par une activation exagérée des lymphocytes CD4 et CD8, qu’on évalue généralement par l’expression des marqueurs (CD38 et HLA‑DR) ainsi que par une augmentation de protéines sériques de l’inflammation (CRP, CRP ultrasensible, Interleukine-6,…) et de protéines de la ­coagulation (D-dimères…). Cet état d’hyperactivation/inflammation résulterait d’une stimulation des cellules immunitaires par des produits bactériens issus de phénomènes de trans­location à partir du tube digestif, conséquence d’une perturbation de la balance immunitaire au niveau du tube digestif (cf figure 1). Plusieurs questions, au premier rang desquelles figure le rôle de cette translocation bactérienne dans la déplétion­/restauration des CD4, restent en ­suspens. Les données présentées à la CROICROI «Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections», la Conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes annuelle où sont présentés les dernières et plus importantes décision scientifiques dans le champs de la recherche sur le VIH. 2011 apportent néanmoins des éléments de réponse.

Le casse-tête des marqueurs

La translocation bactérienne semble intimement liée à l’activation et de ce fait une certaine confusion existe entre les différents marqueurs utilisés pour apprécier l’une ou l’autre. Le marqueur le plus couramment utilisé pour évaluer la translocation bactérienne est le dosage du LPS (Lipopolysaccharide) par la technique LAL (Limulus Amebocyte Lysate). L’équipe de Ray¹Balagopal A et al., « Serum Inhibits Detection of Microbial Translocation in HIV-1 and SIV Infection : ACTGACTG Aids Clinical Trials Group, l’organisation américaine des centres de soins et d’essais cliniques sur le sida. https://actgnetwork.org/ NWCS 319 », CROI 2011, Poster # 306 vient nous alerter sur l’interprétation de ce test et sur l’impact de la concentration du sérum sur sa positivité. De son côté, l’équipe de Visitacion²Visitacion M et al., « Endotoxin EAA and C-reactive Protein in the HIV-infected Population », CROI 2011, Poster # 305 rapporte des résultats utilisant une autre méthode de détection des endotoxines, l’EAA (Endotoxin Activity Assay) et rappelle l’influence, au moins chez les sujets séronégatifs, de l’alimentation sur la positivité de ce type de test. D’autres tests peuvent être également utilisés comme la détection de l’ADN ribosomial bactérien 16S³Purcell D et al., « No Correlation between Microbial Translocation, Immune Activation, and Low-level HIV Viremia in HIV-infected Individuals with Poor CD4+ T Cell Recovery Despite Suppressive ART », CROI 2011, Poster # 304 ,⁴Pilakka-Kanthikeel S et al., « Microbial Translocation Is Increased in HIV-infected Children on ART and Is Independent of Viral Replication and Immune Activation », CROI 2011, Poster # 728.

On retiendra l’existence de tests reflétant de manière plus indirecte la translocation microbienne. Ainsi Kamat et ses collaborateurs⁵Kamat A et al., « Serological Markers for IBD in AIDS Patients with Evidence of Microbial Translocation », CROI 2011, Poster # 315 signalent la détection ­fréquente à des taux ­élevés chez 65 % de leurs patients d’auto-­anticorps classiquement retrouvés dans les maladies inflammatoires de l’intestin (ASCA, anti-OmpC et anti-CBir1). Dans leur étude, ils retrouvent par ailleurs une corrélation entre les taux circulants d’IL-6 et d’anticorps anti CBir1 et concluent à l’intérêt de ces marqueurs pour apprécier « l’inflammation digestive » au cours de l’infection à VIH.

Corrélation activation-inflammation et translocation bactérienne

Une question importante restant posée est le lien entre la translocation bactérienne et l’hyper­activation et l’inflammation observées au cours de l’infection à VIH. Dans ce contexte, il est important de rappeler que l’analyse du récepteur CD14 soluble (sCD14) constitue un reflet de l’activation monocytaire conséquence ou non de phénomènes de translocations bactériennes.

Trois études effectuées chez des patients traités en échec ou succès immuno-virologiques tendent à montrer une corrélation entre activation et taux de CD4 sans pouvoir démontrer l’impact de la translocation bactérienne dans la modulation de ce dernier.

L’étude CORAL (intensification par raltégravir ou anti LPS chez 71 personnes vivant avec le VIH) montre ainsi que le taux de CD4 est ­corrélé avec des marqueurs phénotypiques d’activation T, mais pas avec les taux de LPS ni de sCD14⁶Purcell D et al., Ibid. L’équipe de Funderburg retrouve égale­ment, chez 37 patients séropositifs avant et après initiation d’un traitement, une diminution de l’activation T et du sCD14, mais pas du taux de LPS, 48 semaines après l’initiation d’une trithérapie⁷Funderburg N et al., « Delayed Reduction in CD4 T Cell Turnover following Viral Control Correlates with Markers of Microbial Translocation in Treatment-naïve Patients Receiving RAL-based ART : Preliminary Results from ACTG A5248 », CROI 2011, Poster # 318.

Dans leur étude chez les patients en « échec » immunologiques (61 patients avec moins de 350 CD4/mm3 après 2 ans d’un traitement virologiquement efficace), Shive et son équipe⁸Shive C et al., « Immunologic Failure Despite Suppressive ART Is Related to Increased Inflammation and Evidence of Microbial Translocation », CROI 2011, Poster # 320 observent des taux de sCD14 et IL-6 significativement plus élevés que chez des patients en succès immunologique ; cependant, la différence entre concentrations sériques de LPS des deux groupes n’est pas significative.

A l’inverse, dans leur analyse portant sur des enfants en succès ou échec virologique après c-ART (étude PACTG 338, portant sur 85 enfants âgés de 2 à 17 ans dont 52 ayant une charge viraleCharge virale La charge virale plasmatique est le nombre de particules virales contenues dans un échantillon de sang ou autre contenant (salive, LCR, sperme..). Pour le VIH, la charge virale est utilisée comme marqueur afin de suivre la progression de la maladie et mesurer l’efficacité des traitements. Le niveau de charge virale, mais plus encore le taux de CD4, participent à la décision de traitement par les antirétroviraux. supérieure à 400 copies/ml après 44 semaines d’un traitement ARV), Pilakka-Kanthikeel et al⁹Pilakka-Kanthikeel S et al., Ibid. montrent que si le taux d’ADN 16s n’est pas corrélé au succès virologique, il l’est avec les paramètres d’activation T et la remontée du taux de CD4.

Résultats cliniques contrastés

Les résultats des études portant sur des paramètres cliniques sont plus contrastés. Ainsi si Merlini¹⁰Merlini E et al., « Microbial Translocation-induced Immune Activation Associates to Atherosclerosis in cART-treated HIV+ Patients », CROI 2011, Poster # 309 analysant 94 patients sous multi­thérapie, montre que seul le score de Framingham intervient en analyse multivariée sur l’épaisseur intima-média, Visitacion observe chez 57 patients une corrélation entre la survenue d’événements cardiovasculaires et le taux de CRP ou la détection d’endotoxine. Enfin il faut signaler l’intéressante étude de Carsenti-Dellamonica¹¹Carsenti-Dellamonica H et al., « LPS May Be a Predictive Factor Even in Mild Forms of HIV-associated Neurocognitive Impairment : Sub-analysis of the Neuradapt Study », CROI 2011, Poster # 404 montrant une corrélation, en analyse multivariée chez 179 patients, entre le taux de LPS et l’existence de troubles neurocognitifs.

Ainsi, si ces études ne permettent pas de conclure à l’existence d’un lien définitif entre translocation bactérienne, activation/inflammation, et événements cliniques, elles confortent pour certaines d’entre elles cette hypothèse, les résultats négatifs pouvant être le reflet d’une faible puissance des études et/ou de l’utilisation de tests pas assez informatifs ou performants (LPS versus ADN16S).

Physiopathologie de la translocation bactérienne

Plusieurs études présentées lors de cette CROI ont porté sur les mécanismes physiopatho­logiques à l’origine de l’atteinte tube digestif au cours de l’infection par le VIH.

Les premières étudient les modifications immunologiques présentes au sein du tube digestif. Elles confortent les données de la littérature qui montrent l’existence d’une anomalie de la balance des réponses pro et anti-inflammatoires au sein du tube digestif au cours des infections VIH et VIS (virus de l’immuno­déficience simienne). On note ainsi une augmentation de la synthèse locale des cytokines anti-inflammatoires associée à un profil particulier des TLR¹²Glavan T et al., « SIV-induced Alterations in Pattern Recognition Receptors Expression Profiles in the Gut Mucosa Reflect Inflammatory Cytokine Shift », CROI 2011, Poster # 314 et un « homing » des cellules dendritiques plasmacytoïdes¹³Reeves K et al., « SIV Infection Induces Increased Trafficking of pDC to Gut Mucosa », CROI 2011, Poster # 23, cependant que les cellules synthétisant de ­l’IL‑17 semblent préférentiellement déplétées. Reeves¹⁴Reeves K et al., « Depletion and Dysfunction of IL-17/22-producing Mucosal NKp44+ NK Cells during Chronic SIV Infection », CROI 2011, Poster # 251 rapporte notamment la diminution dans le tube digestif d’une population NK p44+ produisant de l’IL‑17/22, cependant que Dillon¹⁵Dillon S et al ., « Commensal Escherichia coli Bacteria Enhance HIV‑1 Replication and Infection of IL-17-producing CD4 T Cells in Human Intestinal Lamina Propria Mononuclear Cell Cultures », CROI 2011, Poster # 321 montre l’existence d’un lien entre la déplétion des cellules mononuclées de la lamina propria sécrétant de l’IL-17 et leur interaction avec E. coli.

Les secondes portent sur l’écologie bactérienne digestive. Ellis¹⁶Ellis CL et al., « Shifts in Proportions of Higher-taxa Bacterial Orders Measured by 16S rDNA PCRPCR "Polymerase Chain Reaction" en anglais ou réaction en chaîne par polymérase en français. Il s'agit d'une méthode de biologie moléculaire d'amplification d'ADN in vitro (concentration et amplification génique par réaction de polymérisation en chaîne), utilisée dans les tests de dépistage. in the Stools of HIV Patients following ART and Correlations with HIV Immunopathogenesis », CROI 2011, Poster # 317 retrouve dans le tube digestif haut des patients séropositifs, une modification de la flore commensale avec une représentation préférentielle de bactéries à fort potentiel inflammatoire comme les Enterbacteriodales.

Quels traitements pour agir sur l’activation-translocation?

Comment agir sur ces phénomènes d’acti­vation/inflammation ? À côté d’essais visant à utiliser tel ou tel antirétroviral finalement assez peu concluants, on retiendra quatre études ­faisant appel à des stratégies différentes (cf figure).

Sereti¹⁷Sereti I et al., « Recombinant IL-7 Expands CD4 T Cells in Peripheral Blood and Gut Mucosa of Chronically HIV-infected Immunological Non-responder Patients », CROI 2011, Poster # 376 s’intéressant au « homing » des lymphocytes CD4 dans le tube digestif, montre que celui-ci peut être augmenté suite à l’utilisation de l’IL-7 – effet positif sur le pourcentage et le nombre absolu de CD4 présent dans le tube digestif – probablement via la modulation du récepteur de homing a4b7 à la surface des cellules.

Piconi¹⁸Piconi S et al., « Immunomodulatory Effects of Hydroxychloroquine in HIV-infected ART-treated Immunological Non-responders », CROI 2011, Poster # 382
a utilisé l’hydroxychloroquine pour ses propriétés anti-inflammatoires et a montré un effet de cette molécule donnée à raison de 400mg/j pendant 6 mois sur le pourcentage de CD4 circulant, l’activation des lymphocytes T et le taux de LPS chez des patients en échec immunologique.

Plus directement lié à notre propos, les deux autres études ont porté sur une modulation plus physiologique de l’activation visant à cibler directement la flore digestive. La première étude le montre de manière indirecte et a été effectuée chez les nourrissons exposés à ­l’infection par le VIH.

L’équipe de Jaspan¹⁹Jaspan H et al., « Infant Feeding Practices, Immune Activation, Microbial Translocation, and Susceptibility to HIV via Breast Milk », CROI 2011, Poster # 738 retrouve ainsi un taux significativement plus bas d’ARNm de TNFa et de sCD14 circulants chez des nourrissons alimentés exclusivement au sein comparativement à ceux recevant une alimentation mixte, suggérant une diminution des phénomènes de translocation digestive lors de l’allaitement au sein.

Clerici et al²⁰Clerici M et al., « Nutritional Intervention with NR100157 Restores Gut Microbiota in HIV‑1-infected Adults Not on HAART and Reduces Systemic Immune Activation », CROI 2011, Poster # 383 rapportent enfin les derniers résultats de l’étude BITE visant à étudier l’impact d’un complément nutritionnel comprenant des probiotiques (les probiotiques sont des bactéries ou levures, ajoutées comme compléments à certains produits alimentaires, comme les yaourts ou les céréales par exemple, et qui aident à la digestion des fibres, stimulent le système immunitaire) sur la perte des lymphocytes T CD4+ au cours de l’infection VIH²¹Lange J et al, « Reduced CD4+ T cell decline and immune activation by NR100157, a specific multi-targeted nutritional intervention, in HIV-1 positive adults not on antiretroviral therapy (BITE) », ICAAC 2009, Abstract # H-1230b. Ces auteurs montrent que le microbiome digestif est modifié par l’utilisation de leur produit aboutissant à une augmentation du pourcentage des Bifidobacteria et des Atopobium, cependant que celui des Eubacterium rectale et Clostridium coccoides diminue. Dans cette étude, la modification de répartition de ces populations est associée de manière significative à une diminution de la fréquence de l’activation lymphocytaire CD4 et à la perte de lymphocytes CD4 circulants.

Toutes ces études appuient l’hypothèse d’un lien entre translocation bactérienne et activation lymphocytaire au cours de l’infection par le VIH. Cependant, de nouvelles études portant sur le microbiome et sur l’analyse de l’impact de la représentation au sein de celui-ci de telle ou telle population bactérienne sur les phénomènes de déplétion/restauration des lymphocytes CD4 restent à mettre en place. Celles-ci permettront de poser les bases nécessaires à l’utilisation de stratégies thérapeutiques visant à moduler la flore digestive au cours de l’infection par le VIH.