Clinique — Le point sur abacavir et risques cardio-vasculaires

Cet article a été publié dans Transcriptases n°141.

Déjà en 2008, lors de la Confé­rence de Mexico (lire Transcriptases n° 140), l’association entre ABCABC Acronyme anglophone pour «Abstinence, Be faithful, Condom», startégie de prévention développé par le programme américain Pepfar en Afrique sous le président Bush, à très forte connotation idéologique et à très faible niveau d’efficacit. – ainsi que d’autres molécules – et un surrisque cardio-vasculaire était ressortie de façon inattendue des analyses statistiques. Pour cette CROICROI «Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections», la Conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes annuelle où sont présentés les dernières et plus importantes décision scientifiques dans le champs de la recherche sur le VIH. 2009, la question était de savoir si les données françaises de la French Hospital Database on HIV (FHDH) allaient infirmer ou confirmer les données issues d’autres bases à l’instar de Data collection on Adverse events of anti-HIV Drugs (DAD). Rappel des événements puisque ces données ont bel et bien été corroborées par l’étude française présentée lors de la CROI 2009.

Bien que la morbi-mortalité des patients infectés par le VIHVIH Virus de l’immunodéficience humaine. En anglais : HIV (Human Immunodeficiency Virus). Isolé en 1983 à l’institut pasteur de paris; découverte récemment (2008) récompensée par le prix Nobel de médecine décerné à Luc montagnier et à Françoise Barré-Sinoussi. ait diminué de façon drastique depuis la mise à disposition de thérapeutiques antirétrovirales hautement actives (HAART), d’autres problématiques ont émergé et en particulier celle d’une possible augmentation du risque cardio-vasculaire induite par les traitements antirétroviraux.

Le débat s’est focalisé majoritairement sur la seule molécule d’ABC mais le risque de maladies cardio-vasculaires, et en particulier celui de l’infarctus du myocarde (IDM), reste plus élevé dans les populations infectées par le VIH comparées à la population générale. La durée d’exposition aux antirétroviraux et en particulier aux antiprotéases boostées par le ritonavir (IP/r) a largement été décrite comme facteur de risque pouvant expliquer ce surrisque.

Manifestement, les données actuelles présentées largement lors de la dernière CROI complexifient un peu plus le débat.

CROI 2008 : l’effet DAD et le début d’une polémique

En 2008, l’analyse de DAD (figure 1), collaboration internationale de 11 cohortes ayant inclus 33337 patients infectés par le VIH avait montré que l’utilisation récente (en cours ou arrêtée depuis moins de 6 mois) d’ABC ou de ddI était associée à une augmentation du risque d’IDM de 90% et 49% respectivement. Cette augmentation du risque a persisté après ajustement sur le taux de CD4, la charge viraleCharge virale La charge virale plasmatique est le nombre de particules virales contenues dans un échantillon de sang ou autre contenant (salive, LCR, sperme..). Pour le VIH, la charge virale est utilisée comme marqueur afin de suivre la progression de la maladie et mesurer l’efficacité des traitements. Le niveau de charge virale, mais plus encore le taux de CD4, participent à la décision de traitement par les antirétroviraux. la tension artérielle, la glycémie, les lipides, la lipodystrophie et les risques cardio-vasculaires connus à 10 ans. Cependant, ce risque semblait dans cette analyse réversible à l’arrêt de l’ABC et non lié à un effet cumulatif.

Ces résultats surprenants ont largement ébranlé la communauté scientifique, qui s’est alors posée plusieurs questions :

– L’ABC, INTIINTI Les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH ou INTI, sont des composés de synthèse utilisés dans le traitement du VIH et des hépatites. de deuxième génération, a-t-il été préférentiellement débuté chez des patients plus âgés, avec une histoire thérapeutique plus lourde et des complications métaboliques à type de troubles glucido-lipidiques plus élevés dues a cette exposition plus longue ?
– N’y avait-il pas un biais de sélection dans ce suivi de cohorte dans la mesure où même si le risque est accru, il reste faible ? En effet, seule une étude contrôlée, randomisée, incluant un grand nombre de patients, permettrait une interprétation causale fiable de l’association d’exposition à l’ABC et risque d’IDM.
– Quid des patients naïfs mis sous traitement ?

Ensuite, une polémique est née du fait de la communication intense autour des résultats de DAD alors même que ceux-ci ne figuraient qu’en poster à la CROI 2008. Depuis lors, les résultats de DAD ont été publiés dans le New England Journal of Medicine¹DAD Study Group, Friis-Møller N, Reiss P, Sabin CA et al., «Class of antiretroviral drugs and the risk of myocardial infarction», N Engl J Med, 2007, 26, 356, 17, 1723-35.

Mexico se penche sur la question

Lors de la dernière conférence mondiale, en août 2008 à Mexico, deux communications ont mis l’accent sur l’utilisation des INTI et le risque cardio-vasculaire :
L’étude SMART dans une analyse réalisée au sein de la cohorte des 2752 patients inclus dans le bras VS (traitement continu), le risque relatif de développer un IDM était de 4,3 (19 cas) pour les patients dont le traitement comportait de l’ABC par rapport aux patients dont le traitement ne comportait pas l’ABC après ajustement sur les facteurs de risque cardio-vasculaire habituels. Dans cette analyse, il n’y avait pas d’augmentation du risque d’IDM associé à une exposition à la didanosine (ddI).

L’étude GSK Cutrell (abstract WEAB 0106) ne retrouve pas cette association entre ABC et risque cardio-vasculaire.

Le débat est relancé à la CROI 2009

Dans une nouvelle analyse de DAD (abstract 44LB, figure 1) qui a pris en compte 580 IDM (incidence de 3,24/1000 années patient), l’association entre une exposition récente à l’ABC et le risque d’IDM persiste (RR=1,7). Qui plus est, une association significative entre l’exposition cumulée à l’ABC et le risque d’IDM a été démontrée avec un risque relatif égal à 1,07 par année d’exposition.

L’association avec l’exposition à la ddI est toujours retrouvée (RR=1,41). En revanche, l’exposition cumulée à l’efavirenz (EFV) ou la névirapine (NVP) ne s’accompagne pas d’un surrisque d’IDM. Enfin, un surrisque, en partie liée aux dyslipidémies, est retrouvé pour l’exposition cumulée aux IP, à l’exception du saquinavir (SQV).

Dans l’étude cas témoin FHDH ANRS CO4 de Dominique Costagliola (abstract 43 LB, figure 2) de la cohorte française qui a pris en compte 289 IDM (incidence 1,24/1000 années patient), l’association entre l’exposition récente à l’ABC (première année d’exposition) et le risque d’IDM (OR=2) a été retrouvée.

Ces données ont été ajustées sur la consommation de tabac, les ATCD familiaux coronariens, l’hypertension artérielle (HTA), l’usage de drogue (UDVI), le rapport CD4/CD8, la charge virale VIH. Par ailleurs, cette étude a confirmé l’existence d’un surrisque d’IDM lié à l’exposition cumulée aux IP étudiés à l’exception du SQV boosté ou non boosté.

Dans cette étude, l’exposition à la ddI n’a pas été retrouvée comme FDR d’IDM.

Dans l’essai STEAL de Cooper (abstract 576), 357 patients non porteurs du gène HLA B5701 et ayant une charge virale inférieure à 50 copies/ml ont été randomisés pour une simplification des INTI en cours par TDF/FTC (n=178 versus ABC/3TC n=179). Les événements cardio-vasculaires ont été plus fréquents dans le bras ABC/3TC. Au total, ces quatre études ont mis en évidence une association entre exposition à ABC et risque cardio-vasculaires et IDM. A noter que les patients avaient pour la grande majorité d’entre eux une pré-exposition à d’autres INTI avant ABC.

A l’inverse, l’étude ACTGACTG Aids Clinical Trials Group, l’organisation américaine des centres de soins et d’essais cliniques sur le sida. https://actgnetwork.org/ A5001 de Benson (abstract 721) ne retrouve pas cette association.

Au total (figure 3), quatre études réalisées ces deux dernières années ont mis en évidence une association entre exposition à l’ABC et le risque d’IDM ou d’événements cardio-vasculaires et les patients dans ces études avaient pour la majorité été pré-exposés à d’autres INTI avant l’ABC. A contrario, dans les deux études qui n’ont pas retrouvé cette association, les patients étaient majoritairement naïfs d’ARV avec une charge virale élevée et en moyenne plus jeunes de 10 ans.

Suite à la CROI, un addendum au Rapport Yeni

Doit-on alors considérer que ce surrisque concerne tous les patients recevant de l’ABC ? Il convient bien évidemment de connaître et d’appréhender les facteurs de risque (FDR) habituels : ATCD familiaux et tabagisme notamment, ainsi que ceux liés à l’infection par le VIH (charge virale, rapport CD4 sur CD8 inférieur à 1, marqueurs de l’inflammation).

En conséquence et en fonction des résultats apportés par ces différentes études, le groupe d’experts a proposé, dans un addendum au Rapport Yeni, un schéma de prise en charge tel que présenté ci-dessous :
– prendre en charge les facteurs de risque habituels : tabac, tension artérielle, indice de masse corporelle (IMC), bilan glucido-lipidique, sédentarité…,
– chez les patients naïfs d’ARV : difficile de trancher au vu de ces résultats et de donner des recommandations concernant l’introduction de l’ABC,
-chez les patients prétraités avec haut risque cardio-vasculaire ayant une charge virale indétectable : éviter l’ABC si possible en fonction de l’histoire thérapeutique et des données de résistance pour chaque patient individuellement,
-chez les patients pré-traités avec de l’ABC dans leur schéma de traitement depuis plus de 1 an : évaluation bénéfice/risque en fonction de chaque cas, s’orienter vers des schémas avec nouvelles classes thérapeutiques.

Au vu des données présentées ces deux dernières années, il semble qu’au delà même de l’effet de classe (IP, INNTINNRTI Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI en Français ou «non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors», NNRTI, en anglais) ont un effet inhibiteur direct sur la transcriptase inverse (TI) du VIH-1 en formant une liaison réversible et non compétitive avec l'enzyme. La nevirapine, la delavirdine et l'efavirenz sont des NNRTI. INTI) sur le risque cardio-vasculaire, le débat s’affine sur chaque molécule au sein d’une même classe.

En ce qui concerne les INTI et compte tenu des données actuelles qui tendent à associer la prise d’ABC à un surrisque cardio-vasculaire, il convient effectivement d’évaluer pour chaque patient les bénéfices/risques à l’introduction et/ou à la poursuite de l’ABC avec une évaluation plus systématique des facteurs de risque cardio-vasculaire et de leur prise en charge.