Clinique — Déterminants virologiques et génétiques de la transmission mère-enfant

Cet article a été publié dans Transcriptases n°138.

TME et «goulet d’étranglement génétique»

Des résultats intéressants issus du Center for AIDS Research de l’Université de Caroline du Nord¹Russell E et al., «Role of neutralizing antibodies in the bottleneck of vertical transmission», MOAA0303 proviennent de l’analyse de la transmission verticale dans une cohorte de femmes enceintes séropositives au Malawi. L’équipe a étudié la présence d’anticorps neutralisants chez les mères qui ont transmis l’infection (dans la transmission in utero et intrapartum) ainsi que chez les mères qui ne l’ont pas transmis. Le titre neutralisant des anticorps sériques des femmes est comparable, qu’elles aient transmis ou non le VIHVIH Virus de l’immunodéficience humaine. En anglais : HIV (Human Immunodeficiency Virus). Isolé en 1983 à l’institut pasteur de paris; découverte récemment (2008) récompensée par le prix Nobel de médecine décerné à Luc montagnier et à Françoise Barré-Sinoussi. soutenant l’hypothèse actuelle qu’il n’y a pas de corrélation entre la TME et les anticorps neutralisants.

Russell et coll. ont aussi analysé la variabilité des gènes de l’enveloppe du virus VIH-1 dans les couples mères-enfants dans 12 cas de transmission verticale. L’analyse a été faite par amplification du gène de la protéine gp120 de l’enveloppe virale à partir de l’ARN viral, en utilisant la technique de «single genome amplification». L’alignement génétique montre que, tandis que l’enveloppe virale de la mère est caractérisée par un niveau élevé de variabilité, les gènes de l’enveloppe issus des enfants infectés sont rassemblés dans un seul groupe de l’arbre phylogénique avec très peu de diversité. Ce résultat suggère qu’il y un goulet d’étranglement génétique («genetic bottleneck») dans les virus transmis de la mère à l’enfant.

Ces données sont en accord avec l’étude pré­sentée par Eric Hunter (Emory University) qui démontre un goulet d’étranglement significatif dans la transmission hétérosexuelle dans une cohorte de couples sérodifférents pour le VIH en Zambie²Hunter E et al., «Determinants of HIV transmission», MOSY0602. Ensemble, ces études suggèrent que c’est probablement un seul variant génétique de l’enveloppe du VIH qui établit l’infection à travers les muqueuses intactes ; par conséquent, un vaccin préventif devrait être efficace contre ce virus qui provoque l’infection par le VIH.

Etude des allèles des molécules HLA

Mackelprang et ses collègues de l’Université de Washington ont présenté des données issues de l’analyse des allèles du gène maternel Human Leukocyte Antigen (HLA) et leur effet sur la TME dans une cohorte au Kenya³Mackelprang RD et al., «Maternal leukocyte antigen-A*2301 and A*0201 are associated with increased mother-to-child HIV-1 transmission», WEAA0104. Les molécules d’HLA classe I sont présentes sur tous les leucocytes humains, et sont codées par les gènes HLA-A, B et C. La fonction des molécules HLA est la présentation de peptides dérivant de la dégradation des protéines intracellulaires (ainsi que des protéines virales, si elles sont présentes dans la cellule) aux lymphocytes T CD8+. Les molécules HLA sont connues pour être liées à la progression de la maladie VIH. Les gènes HLA sont parmi les gènes les plus polymorphiques du génome humain. Ils sont en effet caractérisés par un nombre élevé d’allèles différents.

L’étude présentée démontre que l’allèle HLA-A*2301 est associé de manière significative à la transmission précoce du VIH de la mère à l’enfant. L’équipe de Mackelprang a présenté des données montrant que 35% des femmes VIH+ qui portaient l’allèle HLA-A*2301 transmettaient le virus, tandis que seulement 15% des femmes qui ne portaient pas cet allèle ont transmis le virus pendant la grossesse. Cette association reste significative même après ajustement sur la charge viraleCharge virale La charge virale plasmatique est le nombre de particules virales contenues dans un échantillon de sang ou autre contenant (salive, LCR, sperme..). Pour le VIH, la charge virale est utilisée comme marqueur afin de suivre la progression de la maladie et mesurer l’efficacité des traitements. Le niveau de charge virale, mais plus encore le taux de CD4, participent à la décision de traitement par les antirétroviraux. Un deuxième allèle, HLA-A*0201, est également associé à la TME, même si cette corrélation n’est plus significative après ajustement sur la charge virale.

Mackelprang et coll. avaient précédemment montré que la concordance des allèles HLA entre mère et enfant est associée à la transmission pendant la grossesse et l’allaitement.

Le rôle des polymorphismes génétiques

Deux posters d’une équipe de l’Hôpital national de pédiatrie de Buenos Aires ont présenté les résultats de l’analyse du rôle des polymorphismes génétiques dans la transmission verticale du VIH-1. On sait qu’un allèle mineur du gène CUL5 (qui code pour une protéine cellulaire capable de se lier à la protéine Vif du VIH) est impliqué dans une perte plus rapide des cellules T CD4+ chez les patients afro-américains infectés par le VIH.

De Maio et coll. ont analysé l’effet du polymorphisme CUL5 A/G sur la transmission verticale et la progression de la maladie dans une cohorte hispano-caucasienne⁴De Maio F et al., «Influence of CUL5 genetic variants on HIV-1 vertical transmission and progression to AIDS in Argentinean infected children», WEPE0012.

Les résultats présentés indiquent que, même si CUL5 G n’a pas d’effet direct sur les taux de transmission du VIH de la mère à l’enfant, ce polymorphisme est lié à un effet protecteur sur la progression de la maladie chez les enfants infectés. En effet, les enfants infectés hétérozygotes pour CUL5 A/G présentent une progression vers le sidaSida Syndrome d’immunodéficience acquise. En anglais, AIDS, acquired immuno-deficiency syndrome. statistiquement plus lente.
Bellusci et coll. ont analysé le rôle de différents allèles du gène MDR1 dans la TME du VIH⁵Bellusci C et al., «Effect of MDR1 C3435T and C1236T polymorphisms on HIV-1 vertical transmission and AIDS progression in pediatric patients», WEPE0011. MDR1 code pour la P-glycoprotéine, un transporteur ATP-dépendant de la membrane qui exporte différentes molécules à l’extérieur de la cellule. Les inhibiteurs de protéase sont parmi les substrats connus de la P-glycoprotéine. Les polymorphismes de MDR1 peuvent avoir un effet sur l’activité des antirétroviraux comme les inhibiteurs de protéase et par conséquent, modifier les taux de transmission du VIH et la progression vers le sida des patients sous traitement antirétroviral.

Les résultats de l’étude montrent que bien que les polymorphismes de MDR1 n’aient pas d’effet sur les taux de TME, un polymorphisme de l’exon 26 du gène de MDR1 est associé à une progression plus lente chez les enfants infectés par le VIH-1.