Mpox et vaccination: de Jenner au MVA-BN®

Le vaccin antivariolique est historiquement considéré comme le premier vaccin mis au point depuis que le scientifique britannique Edward Jenner, en 1798, a utilisé l’injection du virus de la variole (virus animal) pour protéger l’homme contre la variole, décrivant une alternative plus sûre et plus efficace aux techniques de variolisation. Par la suite, les techniques de production du vaccin antivariolique ont été industrialisées, le VACV (virus de la vaccine) utilisé étant proche du cowpox de Jenner.

À quelques exceptions près, les souches de VACV utilisées pour la vaccination ont été cultivées sur des peaux d’animaux, permettant la production de vaccins efficaces mais basés sur des virus qui, bien qu’atténués, conservaient une capacité de réplication et posaient donc des problèmes de tolérance et de sécurité¹Moss B, «Smallpox vaccines: targets of protective immunity» Immunol Rev, 2011, doi: 10.1111/j.1600-065X.2010.00975.x.. Le vaccin Dryvax® en est un exemple. La variole étant une maladie associée à une mortalité et une morbidité élevées, ces inconvénients ne sont devenus une question importante à prendre en compte que lorsque l’incidence de la maladie a commencé à diminuer, ce qui a conduit les scientifiques à envisager la mise au point de vaccins présentant un meilleur profil de sécurité. Dans les années 1970-1980, il n’existait que deux types de vaccins. Les vaccins vivants atténués (vaccins contre le virus de la variole, la rougeole, etc.) et les vaccins inactivés (vaccin injectable contre la polio, par exemple). Ces derniers ont un meilleur profil de tolérance mais sont de moins bons immunogènes (ils induisent moins bien une réponse immunitaire efficace). Les vaccins antivarioliques ayant un profil de sécurité sous-optimal, il aurait été possible de produire des vaccins inactivés par inactivation thermique ou chimique du virus de la vaccine, plutôt que d’essayer de l’atténuer par des passages répétés en culture cellulaire. Les poxvirus peuvent s’exprimer sous deux formes distinctes²Moss B. «Poxviridae: the viruses and their replication». In: Knipe DM, Howley PM eds. Fields Virology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2007:2905-2946.. La particule infectieuse de base du poxvirus est le virion mature (MV), qui consiste en un noyau nucléoprotéique contenant le génome et une transcription précoce complète. Un sous-ensemble de MV est entouré de membranes de Golgi ou endosomales modifiées, transporté à la périphérie de la cellule sur des microtubules et libéré par exocytose sous forme de virions enveloppés (EV). Ces deux formes de virus (MV et EV) sont associées à l’expression de protéines différentes à leur surface, qui sont les cibles de la réponse anticorps protectrice. Les virus inactivés qui ne contiennent que des MV et dont certaines des protéines de surface sont modifiées par les processus d’inactivation n’ont pas été considérés comme des candidats vaccins potentiellement intéressants.

Le développement ultérieur des vaccins contre la variole s’est donc concentré sur l’optimisation des techniques d’atténuation des souches, ce qui a conduit à des vaccins de deuxième et troisième génération. Les vaccins de deuxième génération (ACAM 2000®) ont été produits sur des cultures cellulaires afin de répondre aux exigences de stérilité des milieux de culture. Ils présentent toujours un profil de tolérance non optimal et ne peuvent être utilisés chez les personnes immunodéprimées ou souffrant d’eczéma. Cependant, ils représentent la plus grande partie des stocks de vaccins antivarioliques disponibles, les États-Unis ayant commandé plus de 200 millions de doses d’ACAM 2000 en 1999-2001, par exemple.

La poursuite des efforts d’atténuation des souches originales a conduit à la production de deux souches utilisées comme vaccins de 3^e génération : LC16m8 développée par Kaketsuken® au Japon et la souche MVA (Modified Ankara Vaccine) développée par Bavarian Nordic® au Danemark. Ces souches ont la particularité d’être très atténuées et donc associées à des effets indésirables beaucoup moins fréquents. La souche MVA développée à l’origine en Allemagne à partir d’une souche maintenue à Ankara est une souche très atténuée, cette atténuation faisant suite à de nombreux passages (n=572) in vitro dans des cultures de cellules CEF (Chicken Embryo Fibroblast) résultant en une délétion d’une portion significative (30kb) du génome de la souche d’Ankara³Meyer H J. et al «Mapping of deletions in the genome of the highly attenuated vaccinia virus MVA and their influence on virulence» J Gen Virol, 1991,  doi: 10.1099/0022-1317-72-5-1031.

MVA et protection contre le mpox

Bien que produit peu avant l’annonce de l’éradication de la variole, le vaccin MVA a pu être utilisé comme vaccin antivariolique, ayant été homologué en Bavière en 1977. Ce vaccin est actuellement disponible sous différents noms en fonction de la région ou du pays dans lequel il est disponible (Imvanex® en Europe ; Imvamune® au Canada et Jynneos® aux États-Unis). Son excellent profil de tolérance a été observé chez les plus de 120 000 personnes auxquelles il a été administré avant l’arrêt de la vaccination variolique⁴Mahnel H & Mayr A «Experiences with immunization against orthopox viruses of humans and animals using vaccine strain MVA» Berl. Munch. Tierarztl. Wochenschr, 1994,  107, 253. Contrairement aux générations précédentes de vaccins, le MVA n’induit pas de réaction cutanée lorsque la vaccination est réalisée par scarification. Des études cliniques ont montré que la voie d’immunisation optimale est la voie sous-cutanée. La variole ayant été éradiquée, l’objectif initial était surtout d’en assurer la tolérance. Afin de confirmer l’efficacité de ce vaccin antivariolique, des études d’immunogénicité ont été réalisées dans une deuxième phase. Sept essais cliniques ont été réalisés (Pox-MVA-005, 006, 008, 011, 013, 023, 024 – Tableau 1). Ces essais ont inclus près de 7 500 sujets d’âges différents, vaccinés ou non contre la variole par le passé avec une génération précédente de vaccins, et ayant ou non des problèmes de santé (482 sujets infectés par le VIHVIH Virus de l’immunodéficience humaine. En anglais : HIV (Human Immunodeficiency Virus). Isolé en 1983 à l’institut pasteur de paris; découverte récemment (2008) récompensée par le prix Nobel de médecine décerné à Luc montagnier et à Françoise Barré-Sinoussi. ont été inclus dans l’essai Pox-MVA-011), qui ont reçu une ou deux doses (pour la plupart) de vaccin, la dernière étant administrée 28 jours après la première dose. L’objectif principal de ces essais était d’analyser la capacité de la vaccination à induire une réponse anticorps neutralisante. Globalement, les résultats ont montré que le MVA était efficace, qu’une dose était suffisante pour induire une réponse anticorps chez les sujets ayant été vaccinés contre la variole dans l’enfance, alors que deux doses étaient nécessaires chez les sujets n’ayant pas été vaccinés. Dans ce dernier groupe, on a constaté que si une dose de vaccin induisait une réponse anticorps deux semaines après la première vaccination, celle-ci n’atteignait son plateau que deux semaines après la deuxième dose. Il est à noter que si l’efficacité clinique réelle de ce vaccin antivariolique n’a pas pu être évaluée (voir ci-dessus), elle a pu être étudiée de manière indirecte. Dans l’essai MVA-Pox-006, l’atténuation de la réaction cutanée induite par le vaccin ACAM 2000 administré à distance de la vaccination avec le vaccin MVA a été évaluée.

L’efficacité du vaccin développé contre la variole pour prévenir le mpox a d’abord été suggérée indirectement, comme mentionné précédemment. L’efficacité potentielle des vaccins développés contre la variole sur les infections à mpox repose sur plusieurs constatations :

• i) un degré élevé de similitude de séquence entre les orthopoxvirusOrthopoxvirus Famille de virus à laquelle appartiennent la variole, la vaccine et le monkeypox (mpox). en particulier sur les épitopesEpitope Partie d’une molécule capable de stimuler la production d’un anticorps. cibles préférés de la réponse immunitaire partagée⁵Safronov PF, et al. Analysis of the monkeypox virus genome. Virology 2002; 297: 172–94.
  Manes NPet al. Comparative proteomics of human monkeypox and vaccinia intracellular mature and extracellular enveloped virions. J Proteome Res 2008; 7: 960–68.
  Molero-Abraham et al EPIPOX: Immunoinformatic characterization of the shared T-cell epitome between variola virus and related pathogenic orthopoxviruses. J Immunol Res 2015; 2015: 738020.;
• ii) la diversité des cibles de la réponse immunitaire avec des anticorps ciblant au moins 24 protéines membranaires et structurales⁶Benhnia MR et al. Redundancy and plasticity of neutralizing antibody responses are cornerstone attributes of the human immune response to the smallpox vaccine. J Virol 2008; 82: 3751–68..

Cette protection, jugée importante, s’est atténuée au cours du temps, le délai entre la survenue des épidémies d’infection par le virus mpox et la fin des campagnes de vaccination antivariolique s’allongeant (voir ci-dessus). Ces singes, lorsqu’ils sont infectés par voie intraveineuse par le virus mpox, développent une maladie sévère conduisant rapidement à la mort⁷Saijo M et al. « Virulence and pathophysiology of the Congo Basin and West African strains of monkeypox virus in non-human primates » J Gen Virol, 2009, doi: 10.1099/vir.0.010207-0.. La vaccination avec le MVA peut protéger les animaux de cette évolution fatale, même s’ils peuvent encore être infectés et excréter le virus.

Entre 2017 et 2019, 1600 volontaires, humains cette fois, ont été inclus dans un essai de phase 2 en République démocratique du Congo pour étudier la réponse immunitaire anti-monkeypox au vaccin MVA, les résultats de cet essai ont été l’induction d’une réponse anticorps anti-mpox neutralisante efficace avec un pic observé au jour 42 (14 jours après la seconde dose), un déclin rapide après le pic chez les participants qui n’avaient pas été vaccinés dans l’enfance contre la variole, des niveaux plus stables chez ceux qui avaient déjà été vaccinés avec un déclin lent jusqu’à 2 ans après la vaccination.

MVA-BN® et mpox durant l’épidémie de 2022 chez les HSHHSH Homme ayant des rapports sexuels avec d'autres hommes. 

Avant l’épidémie actuelle, les données disponibles concernant l’efficacité de l’AVM sur le mpox étaient donc basées sur des données cliniques issues du modèle NHP (Primates non humains) et des données d’immunobridging chez l’homme. Le MVA qui a obtenu une autorisation de mise sur le marché est celui de la société Bavarian Nordic, connu sous le nom de MVA-BN® . Cette précision est importante car d’autres MVA peuvent avoir des caractéristiques différentes et contenir en fait des mélanges de virus⁸Antoine G et al «The complete genomic sequence of the modified vaccinia Ankara strain: comparison with other orthopoxviruses» Virology 1998 doi: 10.1006/viro.1998.9123.
Suter M et al «Modified vaccinia Ankara strains with identical coding sequences actually represent complex mixtures of viruses that determine the biological properties of each strain»Vaccine 2009 doi:10.1016/j.vaccine.2009.05.095. MVA-BN® a été homologué par l’Agence européenne des médicaments (EMA) en 2013 pour la prévention de la variole⁹European Medicines Agency. Imvanex: smallpox and monkeypox vaccine – https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/imvanex et en 2019 aux États-Unis, par la Food and Drug Administration (FDA) pour la prévention de la variole et du mpox¹⁰Food and Drug Administration approves first live, non-replicating vaccine to prevent smallpox and monkeypox. 2019 – https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-live-non-replicating-vaccine-prevent-smallpox-and-monkeypox. 

Le vaccin a été homologué sur la base d’études d’immunogénicité uniquement. Un schéma de 2 doses administrées à 28 jours d’intervalle s’est avéré immunogène, générant des niveaux d’anticorps supérieurs aux seuils de protection contre la variole, ce qui a également été considéré comme conférant une protection contre la variole du singe. Des études d’observation récentes ont démontré l’impact clinique de la vaccination par MVA-BN® (tableau 2). 

Une première étude américaine portant sur 5402 cas de variole survenus entre le 31 juillet et le 3 septembre 2022 a montré que l’incidence moyenne du mpox (cas pour 100 000) chez les personnes non vaccinées était 14,3 (IC à 95% = 5,0-41,0) fois plus élevée que chez les personnes qui avaient reçu une dose de vaccin MVA-BN® plus de 14 jours auparavant¹¹Payne A et al « Incidence of Monkeypox Among Unvaccinated Persons Compared with Persons Receiving ≥1 JYNNEOS Vaccine Dose — 32 U.S. Jurisdictions, July 31–September 3, 2022 » MMWR 2022 doi: 10.15585/mmwr.mm7140e3. Cette étude a été complétée dans un deuxième temps par une seconde étude portant sur 9544 cas de mpox. Au cours de cette période d’étude, l’incidence de la variole (cas pour 100 000 personnes à risque) chez les personnes non vaccinées était 7,4 (IC 95% = 6,0-9,1) fois plus élevée que chez les personnes ayant reçu une seule dose de vaccin MVA-BN® ≥14 jours auparavant et 9,6 (IC 95% = 6,9-13,2) fois plus élevée que chez les personnes ayant reçu la deuxième dose ≥14 jours auparavant¹²Payne A et al «Reduced Risk for Mpox After Receipt of 1 or 2 Doses of JYNNEOS Vaccine Compared with Risk Among Unvaccinated Persons — 43 U.S. Jurisdictions, July 31–October 1, 2022» MMWR 2022 doi: 10.15585/mmwr.mm7149a5. Au cours de la période d’étude, l’administration intradermique (ID) du vaccin a été autorisée afin d’augmenter le nombre de doses pouvant être distribuées (voir ci-dessous). Il est intéressant de noter que cette étude montre que le vaccin reste efficace quelle que soit la voie d’administration utilisée.

Les résultats récents obtenus en Israël¹³Arbel R et al « Effectiveness of a single-dose Modified Vaccinia Ankara in Human Monkeypox: an observational study» Research Square 2022 doi: 10.21203/rs.3.rs-1976861/v2 et au Royaume-Uni¹⁴Bertran M et al  «Effectiveness of one dose of MVA-BN smallpox vaccine against monkeypox in England using the case-coverage method » medRxiv 2022 10.1101/2022.12.13.22282654 (tableau 2) prouvent également l’existence d’une protection. Ces études et d’autres études complémentaires soulignent que la protection, même si elle apparaît après la première dose, ne se produit qu’après environ 14 jours. Dans leur étude portant sur 276 sujets ayant reçu une dose de MVA-BN® dans un délai médian de 11 jours [IQR 8-14] après l’exposition confirmée à un patient infecté par le mpox, Thy et al ont montré que 12 (4%) ont développé par la suite une infection par la variole du singe. La majorité d’entre eux (10/12) ont développé une infection dans les cinq jours suivant la vaccination et seuls deux ont été infectés plus tard, après 22 et 25 jours¹⁵Thy M et al «Breakthrough infections after post-exposure vaccination against Monkeypox» medRxiv 2022 doi: 10.1101/2022.08.03.22278233. Ce retard dans l’obtention de la protection est également clairement démontré dans l’étude de Hazra et al¹⁶Hazra et al «Human Monkeypox Virus Infection in the Immediate Period After Receiving Modified Vaccinia Ankara Vaccine» JAMA 2022 doi:10.1001/jama.2022.18320. Ils ont montré que parmi les 7 339 personnes ayant reçu leur première dose de MVA-BN, 99 ont été testées positives au mpox au moins un jour après la vaccination. Le nombre de sujets infectés diminuait en fonction de la distance de l’infection, c’est-à-dire 37 (D1-D8), 32 (D8 à D14), 13 (D14 à D28) et 6 (D28-J42), 2 cas (>D42).

Des questions en suspens

Malgré la démonstration de l’efficacité du vaccin MVA-BN® dans la prévention de l’infection par le virus mpox, plusieurs questions restent en suspens. Elles concernent notamment la disponibilité des stocks de vaccins, les voies d’administration du vaccin, la caractérisation d’un corrélat de protection, la durée de la protection ou encore l’efficacité de cette vaccination dans des populations particulières, notamment les PVVIHPVVIH Personne vivant avec le VIH ou les enfants.