DOSSIER VIH et santé sexuelle23 septembre 2019

Les antirétroviraux génériques

Les médicaments génériques d’antirétroviraux (ARV) bouleversent depuis quelques années l’accès aux traitements contre le VIHVIH Virus de l’immunodéficience humaine. En anglais : HIV (Human Immunodeficiency Virus). Isolé en 1983 à l’institut pasteur de paris; découverte récemment (2008) récompensée par le prix Nobel de médecine décerné à Luc montagnier et à Françoise Barré-Sinoussi. au Nord comme au Sud. Avec les génériques du Truvada®, la prophylaxie pré-exposition, la PrepPrEP Prophylaxie Pré-Exposition. La PrEP est une stratégie qui permet à une personne séronégative exposée au VIH d'éliminer le risque d'infection, en prenant, de manière continue ou «à la demande», un traitement anti-rétroviral à base de Truvada®. devient moins chère et c’est toute la prévention qui en bénéficie. Mais l’impact des ARV génériques déborde du simple champ du VIH, pour modifier en profondeur l’image des génériques qu’ont prescripteurs et patients.

23 septembre 2019

Les antirétroviraux boostent les génériques en France

L’histoire de la lutte contre le VIH/sida, en plus de 35 années, a permis de réécrire tout un pan de la médecine, de la recherche clinique, de l’éthique médicale, des soins palliatifs, de l’annonce des maladies chroniques ou mortelles, de la biologie moléculaire, de la santé sexuelle, de la relation soignants/soignés, etc. Il est possible que dans un même mouvement, la lutte contre le sida modifie en profondeur l’image des génériques qu’ont prescripteurs et patients.

Par Gilles Pialoux, vih.org

France Générique

Les ARV génériques commercialisés en France (2017, non actualisé)

En France, pays phare de l’exceptionnalisme, les génériques sont en train de devenir un enjeu politique et associatif, notamment en ce qui concerne la PrepPrEP Prophylaxie Pré-Exposition. La PrEP est une stratégie qui permet à une personne séronégative exposée au VIH d'éliminer le risque d'infection, en prenant, de manière continue ou «à la demande», un traitement anti-rétroviral à base de Truvada®. Ainsi, le sujet est très discuté dans le groupe Facebook d’information autour de la Prep modéré par des membres de l’association AIDES, PrEP’dial. Les animateurs et les membres — qui sont plus de 11 000 — y mettent en avant le recours aux spécialités génériques du Truvada®. Le groupe, qui ne se veut pas un lieu de débat sur la Prep mais bien un lieu d’information et d’échanges d’expériences de terrain autour de la prévention biomédicale, s’avère même assez critique envers les opposants au générique.

L’utilisation du générique dans la Prep est devenue un véritable enjeu de démocratie sanitaire, plus encore que cela ne l’avait été pour le traitement du VIHVIH Virus de l’immunodéficience humaine. En anglais : HIV (Human Immunodeficiency Virus). Isolé en 1983 à l’institut pasteur de paris; découverte récemment (2008) récompensée par le prix Nobel de médecine décerné à Luc montagnier et à Françoise Barré-Sinoussi. dans les pays riches, où il y a eu jusqu’à présent peu de prises de position en faveur des génériques, tant de la part des médecins que des associations. Le retour de la question génériques dans les milieux de la lutte contre le VIH/sida s’explique par deux logiques, toutes deux convergeant vers une utilisation accrue des génériques : celle d’une santé au moindre coût et celle de la lutte contre «BigPharma», après plusieurs scandales sanitaires, de l’affaire du Médiator à celle du Levothyrox, en passant par des augmentations soudaines de certaines spécialités pourtant amorties. La critique des laboratoires ne cesse de prendre de l’ampleur accompagnée en parallèle de la dénonciation des conflits d’intérêts du corps médical.

Vincent Leclercq, militant de Aides et modérateur du groupe, explique que sur PrEP’Dial, les activistes ont « fait beaucoup de bruit sur l’utilisation des génériques » : « C’était stratégique face à la politique tarifaire de Gilead en général. Mais on constate que beaucoup de gens sont fiers de prendre des génériques dans le cadre de leur Prep. » Il ne constate pas la même chose chez toutes les personnes vivant avec le VIH : « Le générique du Truvada est utilisé par les personnes VIH+, mais pas par les personnes qui prennent le STD (Single Tablet Regimen, les médicaments qui combinent plusieurs molécules en une seule pilule) contenant du Truvada. » Lui-même a pourtant fait ce choix – « politique », dit-il – de casser son traitement « une pilule une fois par jour » pour pouvoir prendre le générique d’une spécialité. « J’ai dû demander à mon médecin de refaire l’ordonnance, parce que le pharmacien ne voulait pas me fournir les molécules sous une autre forme que celle indiquée : il y avait pourtant la dénomination commune internationale (DCI) sur l’ordonnance mais pour le STD, avec les 3 molécules ensemble. »

Cet exemple illustre les difficultés pratiques que peuvent rencontrer les personnes qui pourraient autrement bénéficier de génériques : la prescription doit être précise pour autoriser la substitution.

Les discussions autour des génériques de la Prep peuvent-elles influencer les usages thérapeutiques des personnes vivant avec le VIH ? Ce n’est pas impossible, les deux populations s’étant rapprochées grâce à la prévention biomédicale : « Sur PrEP’dial, constate Vincent Leclercq, les séronégatifs sous Prep et les séropositifs indétectables sous traitement, et qui du coup n’utilisent pas forcément de préservatif, ont trouvé un espace de discussion commun. Leurs besoins de santé sont les même : dépistage des ISTIST Infections sexuellement transmissibles. exposition face au VHC, risques en cas d’oubli de prise, etc. »

Une spécificité française

Les dépenses de santé françaises présentent bien des particularités. L’une d’entre elles est un très faible niveau de consommation de génériques. La France est en effet considérée comme l’un des pays les plus réfractaires, avec des chiffres, datant de 2012 qui avançaient une utilisation des génériques représentant 15% en valeur et 30% en volume des prescriptions, là où l’Allemagne est respectivement à 35% et 76%. Dans ce contexte, en France, la pharmacie constitue par exemple 71% du coût total et 90% de l’ambulatoire dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Evolution de la part des générique dans le marché de spécialités remboursables

Part de marché des génériques en volume et en valeur en 2014

Un enjeu majeur, donc, quand on sait que la France est le 3e pays de l’OCDE en termes de pourcentage de dépenses du PIB attribué à la santé, après les États-Unis et les Pays Bas: 11,6% en 2012. Et 76,8% de ces dépenses sont assurés par l’argent public, le reste à charge étant marginal. Ces dépenses importantes sont parfois considérées comme se faisant au détriment d’autres besoins collectifs de la société, telles que l’éducation ou la justice.

Des brevets tombant un à un

En ce qui concerne les antirétroviraux, la question des génériques revient régulièrement sur le devant de la scène grâce aux brevets qui tombent un par un. Après l’AZT, le combiné lamivudine et zidovudine (Combivir®), la névirapine, l’efavirenz, la sortie des génériques se fait en ordre dispersé. Par exemple, le Kivexa®, association d’abacavir et de lamivudine, a mis deux ans pour sortir en générique après l’expiration du brevet. Depuis, Gilead et Mylan se sont affrontés devant le tribunal de grande instance au sujet des génériques de Truvada® (emtricitadine et ténofovir) ; Mylan ayant finalement gain de cause.

Tous les génériqueurs, ou presque, pesants sur le marché français, se sont lancés dans les génériques de l’association emtricitadine/ténofovir avec différents sels : Mylan, TEVA, Sanofi, Sandoz, Biogaran, etc. Pourtant, on ne sait pas précisément comment va évoluer l’utilisation des génériques dans le traitement et la prévention du VIH en France. Soit du côté des grandes réussites, avec plus de 80 % de substitution à 6 mois, comme c’est le cas pour la plupart des antibiotiques ou les statines ; soit du côté des échecs, comme c’est le cas de la plupart des psychotropes et du générique de Subutex® (buprénorphine HD).

Pour l’instant, si on en croit une étude économique européenne publiée dans Health Policy, l’arrivée de génériques de plusieurs antirétroviraux en France a apporté un bénéfice économique dans la période 2013-2015. Mais ce bénéfice a surtout été dû aux baisses de prix des produits princeps qui ont suivi ces arrivées, la substitution restant peu pratiquée.

Ainsi, en France, sur 33,7 millions d’euros d’économies réalisées, 27,5 millions résultaient de baisses de prix des princeps, et seulement 6,2 millions de l’utilisation des génériques. Les auteurs de l’étude appellent à « un renforcement des politiques pour promouvoir l’utilisation de génériques afin de diminuer de façon plus importante le coût des traitements antirétroviraux, particulièrement en France ».

Des réticences chez les personnes vivant avec le VIH

Les réticences sont nombreuses et ont été particulièrement bien évaluées par l’étude de Christine JacometC. Jacomet et al PLoS One 2014 menée en 2013 sur la perception des antirétroviraux génériques par les patients infectés par le VIH et leurs médecins. Cette étude a été réalisée auprès de 33 centres participants, couvrant 703 consultations, 556 patients inclus et 116 médecins. On y apprend qu’un tiers des patients n’acceptent pas spontanément les antirétroviraux génériques et que ceux qui les acceptent sont en général ceux qui acceptent les génériques toutes pharmacopées confondues. De leur côté, 75% des médecins sont favorables à la prescription des antirétroviraux génériques, ce qui est plutôt une bonne nouvelle.

Les réticences sont ainsi décryptées :

Le doute du prescripteur lui-même sur la bio équivalence ;
La galénique, les excipients, la synectique différentes et peu acceptées par le patent et renforcé par l’affaire récente du Levothyrox;
L’automatisme de certains patients à demander la mention manuscrite «non substituable» sur leur ordonnance;
Le risque d’erreur ou de dysobservance autorisés par les changements d’apparence ou de packaging du comprimé.

Dans cette étude, le refus du générique se fait :

Dans 20 % des cas, par « manque de confiance»;
Dans 16 % des cas par « principe»;
Dans 13 % par « sentiment de moindre efficacité»;
À cause de la perception d’effets secondaires dans 7 % des cas.

Il est clair qu’outre l’ANSM, les entreprises du générique devraient favoriser la leçon de choses sur les qualités et les défauts du générique d’une part. On peut juste citer en contre argument qu’entre 2007 et 2011 pour 47 inspections de l’ANSM concernant un problème de galénique, il n’y a pas de différence observée entre le générique et le médicament princeps.

Comparaison de la décomposition moyenne du prix public TTC
entre le médicament princeps et le médicament générique

Enfin, il nous faut aussi rappeler que si le médicament générique est moins cher du fait du coût de recherche et développement moindre, il n’existe que parce que la recherche a été faite par d’autres, c’est un point souvent oublié. S’agissant du VIH, le traitement n’aurait pas existé si le laboratoire Welcome n’avait pas recherché et développé l’AZT®, la prévention aurait été tout autre si Gilead n’avait pas cherché et développé le Truvada®, les nouvelles galéniques ne seraient pas en route si Janssen et ViivHealthcare n’avaient recherché et développé la rilpivirine et caboltégravir injectable, etc.

23 septembre 2019

Les génériques d’antirétroviraux, vus par le rapport de la Cour des comptes

Dans son rapport de juin 2019 la vénérable Cour des comptes se penche logiquement sur les économies que pourraient dégager de nouvelles prises en charge du VIH et de sa prévention.

Par Gilles Pialoux, vih.org

Cour des comptes Générique

Dans sa dixième et dernière recommandation, elle précise ainsi la place des génériques d’antirétroviraux : « Mieux réguler les dépenses de médicaments en mettant en œuvre un plan ambitieux de baisse des prix des antirétroviraux sur la base d’une réévaluation d’ensemble de cette classe thérapeutique, et en augmentant la part des génériques dans les prescriptions d’antirétroviraux, par une sensibilisation des prescripteurs, des pharmaciens et des patients (DSS, DGS, CEPS, HAS, CNAM). »

Rappelons au passage que depuis plus de deux ans, le Rapport d’experts 2017 et 2018 (voir ci-dessous) préconise clairement l’utilisation des génériques d’antirétroviraux : « Le groupe d’experts recommande : 1) de favoriser, lors de la réflexion en vue d’un switch, la prescription des associations d’ARV les moins coûteuses, lorsqu’à l’issue d’un choix basé sur les critères d’efficacité, de tolérance et de facilité de prise, plusieurs options restent possibles ; 2) de proposer aux PVVIHPVVIH Personne vivant avec le VIH dont la situation individuelle le permet, des switchs dans un objectif de réduction des coûts, sous réserve : a) d’expliciter clairement au patient la motivation du changement et les éventuelles contraintes de prise en résultant, b) de recueillir sa pleine adhésion à cette attitude. Et 3) de mettre en place des actions sensibilisant les différents acteurs (PVVIH, médecins, pharmaciens, soignants) au coût des traitements ARV et des études ayant pour objectif de démontrer la non-infériorité de traitements moins onéreux. »

Prescription des génériques dans le rapport Morlat, 2017-2018

Pour comprendre l’ampleur de cette logique d’économie, il faut expliquer la baisse de prix qu’impose directement la mise sur le marché des génériques et indirectement, par un effet mécanique, inscrit dans un accord cadre entre industriels et ministère, aux molécules princeps.

Pris du médicament générique VS médicament princeps en France

En effet, Le prix fabricant hors taxe des médicaments génériques (PFHT) est fixé à –60 % du prix du princeps. Ce prix du princeps est ensuite diminué, à la commercialisation du générique, de 20%. C’est le double système d’économie induit par les génériques.

À l’issue de dix-huit mois ou de vingt-quatre mois d’exploitation, le Comité économique des produits de santé (CEPS) décide :

soit la mise sous tarif forfaitaire de responsabilité (TFR) du groupe générique (princeps + génériques pour une DCI, un dosage et une forme galénique);
soit la baisse du prix du princeps (–12,5%) et des génériques (–7%), selon la pénétration des génériques (TFR, si pénétration trop faible des génériques).

En gros, si le volume de prescription de génériques n’est pas suffisant, le Comité économique des produits de santé impose un prix à la baisse identique aux deux, princeps et génériques. Si non, il baisse plus le princeps (-12,5 %) que le générique (-7%).

Afin d’encourager la substitution, la marge officinale, pour les médicaments génériques hors TFR, est calculée sur la base du prix du princeps : en valeur absolue, le pharmacien gagne la même marge, qu’il vende le princeps ou le générique. La France a en effet mis en place depuis 2003 un système de régulation des prix par instauration d’un tarif forfaitaire de responsabilité qui fixe un prix maximum de remboursement pour les médicaments.

Lorsque la substitution est jugée trop faible (moins de 60%, 65%, 70% et 80% de substitution après respectivement 12, 18, 24 et 36 mois de commercialisation), le groupe générique (le médicament d’origine et ses génériques) est mis sous tarif forfaitaire de responsabilité (TFR). Le TFR est calculé à partir du prix des médicaments génériques les moins chers. Si le laboratoire commercialisant le médicament d’origine décide de ne pas s’aligner sur ce tarif, il est remboursé sur le prix du TFR, la différence de prix étant à la charge du patient. Au total, la mise sur le marché des médicaments génériques conduit à une baisse de dépenses des médicaments et donc des économies pour l’assurance maladie via deux canaux : une substitution partielle de la consommation du princeps par ses médicaments génériques dont le prix est plus bas (effet volume) et par une baisse de prix du princeps pour rester compétitif (effet prix).

En 5 ans (entre 2010 et 2014), une économie de 7 milliards d’euros a pu ainsi été faite par l’assurance maladie en France. Et le rapport rappelle cette mécanique comptable: «Le CEPS a, en particulier, conduit un plan de baisse, en 2016-2017, pour rétablir la cohérence des prix au sein de la classe thérapeutique des antirétroviraux, en comparant les prix des associations fixes de molécules et des associations libres. Il a tenu compte de l’arrivée des génériques dont le prix est, par construction, inférieur à celui du princeps, et appliqué l’article 21 de l’accord-cadre avec l’industrie pharmaceutique de transformation des remises consenties en baisses de prix (…)».

Génériques des antirétroviraux disponibles en France

Exemple de coûts d’une ligne de traitement optimisée
par la délivrance du générique du Truvada®, Prezista® et Norvir®.

L’exemple de cette bascule vers une baisse de prix du princeps dès lors qu’il existe un générique est résumé par l’arrivée des génériques de Tenofovir/FTC (Truvada): «En juillet 2017, écrit le Rapport, le premier générique du Truvada® en traitement curatif est arrivé sur le marché. Conformément aux règles conventionnelles entre le CEPS et les laboratoires pharmaceutiques en cas d’introduction de générique, le prix du Truvada® a automatiquement baissé de 20 % (prix fabricant hors taxe), et le prix du générique a été fixé à 60 % du prix fabricant hors taxe du Truvada® après application de la décote de 20 %. Par ailleurs, le prix du Truvada® dans la PrEPPrEP Prophylaxie Pré-Exposition. La PrEP est une stratégie qui permet à une personne séronégative exposée au VIH d'éliminer le risque d'infection, en prenant, de manière continue ou «à la demande», un traitement anti-rétroviral à base de Truvada®. a été fixé par le CEPS par application des principes de tarification pour les extensions d’indication, qui entraînent une décote de 15 % par rapport au prix de la spécialité. Ainsi, alors qu’en vertu des règles conventionnelles entre le CEPS et les laboratoires pharmaceutiques, il ne devrait pas y avoir de baisse de prix dans les 18 mois suivant une générication, le prix du Truvada® (et donc du générique, défini par référence à celui-ci) a diminué à nouveau de 15 % au 1^er janvier 2018. Du fait de cette triple diminution, la boîte de générique revient à un peu plus de 160 € (contre plus de 400 € initialement pour le princeps).» Pour les magistrats, il convient de faire plus et mieux: «Il conviendrait donc de mettre en œuvre un plan ambitieux de baisse des prix des antirétroviraux sur la base d’une réévaluation d’ensemble de cette classe thérapeutique (toute spécialité et toute indication) pour tenir compte du développement des spécialités génériquées, des extensions d’indication et du portefeuille global des laboratoires concernés. Un objectif de baisse des prix sensiblement supérieur à celui, de l’ordre de 10 % par an, qui a été observé ces dernières années, devrait être recherché.»

Le débat sur l’ouverture plus importante des génériques, qui doit beaucoup à l’arrivée du Truvada et à la poussée de l’association AIDES, même si le TRT 5 avait dès 2014 sensibilisé ses membres à la question des génériques, s’est crispé sur la question des STR ou des combo, ces médicaments concentrant trois produits actifs en un seul comprimé. Cette crispation est liée à trois éléments : 1) le peu de prise en compte dans les plans d’économies des tutelles hospitalières et des quelques ayatollahs du tout-générique de l’avis des patients quant au retentissement sur leur qualité de vie, voire sur l’observance, de la proposition de casser individuellement les combos pour générer une économie nationale. Sur ce point, on se rapportera aux rares études récentes disponibles dont celle de Poitiers (Mélanie Catroux et al JNI 2018) où 53 % des patients interrogés (N=83) s’opposaient au passage du STR à plusieurs comprimés incluant des génériques ; 2) le peu d’études disponibles en vrai vie ; 3) l’incompréhension de la plupart des personnes vivant avec le VIHVIH Virus de l’immunodéficience humaine. En anglais : HIV (Human Immunodeficiency Virus). Isolé en 1983 à l’institut pasteur de paris; découverte récemment (2008) récompensée par le prix Nobel de médecine décerné à Luc montagnier et à Françoise Barré-Sinoussi. sur la destination des économies ainsi générées.

Mélanie Catroux et al., JNI 2018

Le rapport de la Cour des comptes se montre quelque peu naïf tout en rappelant le passif : « Cette générication pose aujourd’hui la question des conséquences sur les associations fixes de molécules. Ainsi, l’AP-HP a adopté, en 2018, après concertation avec le TRT 5, un plan d’actions relatif à la maîtrise des dépenses de médicaments et de dispositifs médicaux, qui comprend un volet sur les antirétroviraux. Trois leviers d’économie ont été identifiés : le recours accru aux génériques, la limitation des trithérapies fixes en un seul comprimé lorsqu’il existe des alternatives en deux comprimés comprenant au moins un générique, et la limitation de l’utilisation du Ténofovir alafénamide®. Sous les hypothèses d’un taux de substitution de 90 % pour les hospitalisations et de 50 % pour les rétrocessions, la réduction de la dépense attendue était de l’ordre de 8 M€ et les recettes supplémentaires de 2 M€. La réduction réelle des dépenses observée fin 2018 atteint 12 M€. Si cette substitution soulève des critiques de la part de la Société française de lutte contre le sidaSida Syndrome d’immunodéficience acquise. En anglais, AIDS, acquired immuno-deficiency syndrome. (SFLS) et de certaines associations de patients, elle est recommandée par le groupe d’experts qui précise que celle-ci n’aurait pas de conséquence sur l’observance». Et d’imaginer que la baisse des dépenses liée à la fois à la régulation des prix des antirétroviraux et à l’arrivée des génériques devrait permettre « de financer les besoins existants tant en matière de prévention que de dépistage»!

Le rapport par ailleurs plus précis du Sénat revient peu sur les questions des génériques et de leur place dans la lutte contre le VIH, en renvoyant au rapport de la Cour des comptes. Tout juste est-il mentionné par un des membres de la commission, M. François de la Guéronnière, président de section à la Cour des comptes, que : « Les ruptures d’approvisionnement sont encore limitées. Nous en avons recensé 18 de moins de 15 jours. Pour l’avenir, nous recommandons le développement des génériques, ce qui réduira le risque de rupture ».

24 septembre 2019

Les génériques du Truvada® disponibles en France

Depuis juillet 2017, des génériques du Truvada®, un antirétroviral utilisé depuis une quinzaine d’année contre le VIH, sont disponibles en France. Il est désormais aussi utilisé en prévention dans le cadre de la prophylaxie préexposition (Prep). De quoi stimuler l’intérêt des génériqueurs.

Par la rédaction de vih.org

Générique Truvada

Les génériques n’ont pas tous exactement la même composition, même s’ils ont la même efficacité. Truvada® est le seul médicament possédant dans sa composition le ténofovir disoproxil sous forme de sel de fumarate. Le fumarate, le maléate, le phosphate ou le succinate sont les différents sels de la prodrogue ténofovir disoproxil. Ces différents sels sont tous bioéquivalents.

Peu importe le sel utilisé: dans tous ces génériques, il a y l’équivalent de 245 mg de ténofovir disoproxil, soit la dose exprimée dans le dosage de Truvada®. Une dose qui est converti dans l’organisme en 136 mg de ténofovir. Le ténofovir est ensuite transformé en un métabolite actif, le ténofovir diphosphate, et cela quel que soit le sel de ténofovir utilisé dans le médicament.

Voici la composition du Truvada® et des médicaments génériques, d’après la base de donnée publique des médicaments :

Truvada® 200 mg/245 mg comprimés pelliculés, par Gilead : 245 mg de ténofovir disoproxil, correspondant à 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil ou 136 mg de ténofovir.

Emtricitabine/ténofovir disoproxil Biogaran 200 mg/245 mg comprimés pelliculés: 245 mg de ténofovir disoproxil sous forme de succinate de ténofovir disoproxil 300,6 mg.
Emtricitabine/ténofovir disoproxil EG 200 mg/245 mg comprimés pelliculés: 245 mg de ténofovir disoproxil sous forme de 300,6 mg de succinate de ténofovir disoproxil.
Emtricitabine/ténofovir disoproxil KRKA D.D. 200/245 mg comprimé pelliculés: 245 mg de ténofovir disoproxil sous forme de 300,70 mg de succinate de ténofovir disoproxil.
Emtricitabine/ténofovir disoproxil Mylan 200 mg/245 mg comprimés pelliculés: 245 mg de ténofovir disoproxil – équivalent à 300 mg de maléate de ténofovir disoproxil).
Emtricitabine/ténofovir disoproxil Sandoz 200 mg/245 mg comprimés pelliculés:
Emtricitabine/ténofovir disoproxil TEVA : 200 mg/245 mg, comprimé pelliculé : 245 mg de Ténofovir disoproxil, équivalent à 291,22 mg de phosphate de ténofovir disoproxil ou 136 mg de ténofovir.
Emtricitabine/ténofovir disoproxil Zentiva 200 mg/245 mg comprimés pelliculés: 245 mg de ténofovir disoproxil, équivalent à 291.5 mg de phosphate de ténofovir disoproxil ou 136 mg de ténofovir.