Premier essai de Phase I d’un candidat vaccin ARN messager contre le VIH

Le laboratoire Moderna, qui commercialise l’un des principaux vaccins contre le covid-19, a lancé un essai clinique contre le VIH, basé sur la technologie de l’ARN messager.

La phase 1 de cet essai clinique a démarré le 19 août 2021 et ses résultats sont attendus courant 2023. Dans cette première phase, il s’agit de tester la tolérance et la réponse immunitaire sur 56 volontaires séronégatifs, âgés de 18 à 56 ans. En cas de résultats concluants, l’essai sera élargi à plusieurs centaines de personnes, au cours des phases II puis auprès de milliers de personnes à risque de contamination par la VIH lors de la Phase III. C’est lors de cette Phase III qu’ont échoué toutes les tentatives préalables, à l’exception d’un essai en Thaïlande qui montrait une protection autour de 34% jugé très insuffisante. On rappellera ici le dernier arrêt de l’essai de Phase III ( HPTN 702)  sur lesquels reposaient beaucoup d’espoir avec 120 infections dans le groupe «vacciné» et 123 dans le groupe placébo. Les résultats définitifs de ce nouvel essai basé sur l’ANRm anti VIH ne devraient donc pas être connus avant 5 ou 10 ans, à moins que les promoteurs ne puissent bénéficier d’une accélération du processus, comme dans le cas de la mise au point des vaccins ARN anti Sars-Cov-2.

Ce sont en fait deux candidats vaccins qui vont être évalués au cours de cette étude, mRNA-1644 (codant pour la protétine eOD-GT8 60mer ) et mRNA-1644v2-Core (codant la protéine Core-g28v2 60mer). Combinés lors de cette phase I, ils doivent provoquer une réponse immunitaire contre l’enveloppe et le noyau du virus, en synthétisant des copies inoffensives sur le plan viral de fragments du VIH. L’objectif prioritaire est le développement d’anticorps neutralisants appelé «broadly neutralizing antibodies» (bNAbs) de type VRC01 utilisés d’ailleurs dans des essais thérapeutiques anti-VIH. Moderna a aussi évoqué travailler sur un autre candidat-vaccin contre le virus du sida, le mRNA-1574. Ces deux approches différentes seront réalisées avec des collaborations prestigieuses [le PEPFAR, le  National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), l’International AIDS Vaccine Initiative (IAVI), la Fondation Gates (BMFG),  l’Institut de recherche Scripps en Californie].

Présentation des candidats vaccins Moderna, septembre 2021.

Une nouvelle technologie… pour le VIH

Si cette technologie est innovante, c’est parce que l’utilisation de l’ARNm dans un vaccin permet de se passer d’agent infectieux. Le principe est le même que pour tout vaccin —stimuler la production d’anticorps spécifiques contre le virus ou la bactérie responsable de la maladie—, mais dans le cas des vaccins à l’ARN messager, ce sont les propres cellules de la personne vaccinée qui produisent les protéines provoquant la réponse immunitaire. L’ARN messager fournit aux cellules du patient le code de ces protéines virales, avant de disparaître rapidement. Rappelons qu’il ne s’intègre jamais à l’ADN du patient, malgré les craintes de certains. (De fausses informations diffusées sur les réseaux sociaux affirment que la transcriptase inverse du VIH des PVVIH permettrait cette rétrotranscription de l’ARN vaccinal en ADN, ce qui est totalement impossible !)

Les vaccins de Moderna et de Pfizer/BioNTech contre le Covid-19 ont été les premiers vaccins à ARN messager autorisés chez l’humain, mais cette technologie est en développement depuis des décennies. La découverte de l’acide ribonucléique messager (ARNm) par deux chercheurs français de l’Institut Pasteur, François Jacob et Jacques Monod date en effet de 1961. 

La crise du Covid-19 aura permis d’accélérer la maturation de cette technologie et l’accélération des autorisations nécessaires à son utilisation auprès de la population générale. Dans le cas du Covid, il s’agissait de pousser le corps à produire des protéines antigènes pour développer une immunité contre le Sars-CoV-2, le virus responsable du Covid-19. 

Prudence et pondération

Si cette nouvelle est encourageante, la découverte et la mise à disposition d’un vaccin efficace contre le VIH n’est probablement pas pour demain. Contrairement au Sars-CoV-2, le VIH a pour particularité d’intégrer son matériel génétique dans l’ADN des cellules qu’il infecte. Il est donc beaucoup plus difficile à cibler, puisqu’il reste présent, de manière inactive, dans ces cellules qui deviennent de fait des réservoirs. 

L’autre obstacle majeur est la variabilité avec le génome du VIH d’environ 10 000 bases qui conduit à des millions de variants au sein de l’organisme d’une personne infectée ou d’un individu à l’autre contre quelques dizaines de variants pour le virus du Covid-19. Plus encore, le site d’attachement des anticorps anti-VIH comme la boucle V2 de la Gp 120 est elle-même hypervariable, y compris dans sa structure tridimensionnelle, bien plus que ne l’est la protéine spike du sars-Cov2. C’est pourquoi les chercheurs de Moderna se sont appliqués à sélectionner des antigènes plutôt constants d’un virus à l’autre pour leur candidat vaccin anti VIH.

Enfin, il est toujours plus facile de développer un vaccin quand la réponse naturelle déjà opérante est «recopiable» comme c’est le cas pour l’hépatite B, l’hépatite A, le papillomavirus ou le sars-Cov-2.  

La découverte d’un vaccin contre le VIH reste donc pour le moment incertaine. Rien qu’en septembre 2021, un important essai vaccinal, Imbokodo, a été arrêté faute de résultats probants. L’efficacité de ce candidat vaccin, qu’on espérait capable de protéger contre plusieurs variants du virus, n’a été que de 25% chez les 2600 jeunes femmes qui participaient à l’étude.

Le contexte actuel rend pourtant particulièrement importante la mise au point d’un vaccin contre le VIH. Françoise Barré-Sinoussi, co-récipiendaire du Prix Nobel de médecine pour sa découverte du VIH, estime qu’à cause de l’impact négatif de la crise sanitaire: «On pourrait perdre dix ans d’efforts». L’Onusida craint de son côté de découvrir plus de 300 000 nouveaux cas d’infection par le VIH et plus de 150 000 décès dans le sillage de la pandémie.