Psychédéliques et dépression

Sami Sergent a présenté au congrès Albatros une revue de littérature sur l’intérêt des psychédéliques en psychiatrie. Pour Swaps, il revient sur les perspectives thérapeutiques de ces substances, utilisées depuis l’aube des temps.

En 1957, le Dr Humphrey Osmond donne un nom pour désigner les substances psychoactives qui permettent «l’enrichissement de l’esprit et l’élargissement de la vision». Pour éviter l’association avec la maladie mentale et l’effet induit par certaines substances, il crée avec l’écrivain Aldous Huxley (écrivain, romancier et philosophe britannique) le terme «psychédélique». Un «psychédélique» est une substance naturelle ou synthétique dont la consommation entraîne des changements aux niveaux physique, émotionnel, mental et spirituel. Étymologiquement, psychédélique signifie «permettant la manifestation de l’esprit» ou «rendant l’âme plus visible ou plus nette».

Psychédélique s’oppose à hallucinogène, qui est le terme le plus populaire pour désigner ces substances. Il sous-entend la création d’hallucinations, c’est-à-dire de perceptions sans support matériel existant. Or c’est rarement le cas avec les substances psychédéliques. C’est donc un terme erroné qui prête à confusion1Chambon Olivier, «la Médecine psychédélique», les Arènes, Saint-Amand-Montrond; 2009.396p..

L’utilisation des substances psychédéliques est une réalité historique et toujours actuelle malgré son interdiction en Occident. Ces substances y sont utilisées en particulier à des fins récréatives et artistiques. Depuis quelques années, un questionnement scientifique a émergé sur le fonctionnement des psychédéliques et sur leur intérêt en psychiatrie. Le nombre d’études et d’articles sur les psychédéliques a augmenté rapidement. Le potentiel des psychédéliques à «ouvrir l’esprit humain» pourrait être une voie thérapeutique de la prise en charge des pathologies psychiatriques.

Ces substances n’amènent pas de dépendance, c’est-à-dire l’apparition d’un symptôme de sevrage à l’arrêt de la consommation du produit. Elles sont à l’origine de phénomènes de tolérance, d’une nécessité d’augmenter les doses pour avoir le même effet. Cette tolérance est résolutive à l’arrêt des consommations en quelques jours.

La psilocybine et la psilocine sont trouvées à l’état naturel dans les champignons des genres Psilocybe, Panaeolus, Conocybe, Gymnopilus, Stropharia, Pluteus and Panaeolina.

Une fois absorbée, la psilocybine est rapidement déphosphorylée par l’environnement acide de la muqueuse gastrique ou par une phosphatase alcaline intestinale (ou toutes autres estérases) pour donner de la psilocine. Sa demi-vie d’élimination est de 3 heures. Les effets psychiques décrits sont une inactivité comportementale, une excitabilité émotionnelle et une rêverie. Les effets sont doses-dépendants et disparaissent complètement 4 à 6 heures après la prise. Il peut survenir, suivant le niveau d’intensité, une expérience dite «mystique», caractérisée par un sentiment profond d’unité avec l’environnement, le monde, l’univers, ou avec tout ce qui existe.

Ça ne date pas d’hier!

Différents témoignages laissent à penser que la consommation de champignons à psilocybine par l’humain remonte à plus de 7 000 ans et s’est poursuivie jusqu’à nos jours. Dans le désert du Sahara, sur les parois des grottes du Tassili (Atlas), le célèbre préhistorien Henri Lhote a découvert entre 1939 et 1940 des fresques post paléolithiques où sont représentés des hommes et des champignons. Elles ont été datées de 7 000 à 9 000 ans.

En Amérique centrale, on a retrouvé sur les terres mayas du Guatemala, des champignons miniatures en pierre vieux de 2 200 ans: ce sont les «pierres-champignons».

Dans le même registre, au Pérou des figurines incas en argile avec des motifs de champignons, ou au Panama de petits objets en or, témoignent de l’ancienneté de l’utilisation des psilocybes. Des figurines associant des serpents et des champignons suggèrent que l’ingestion des champignons sacrés serait liée au culte de Quetzalcóatl, une des principales divinités pan-mésoaméricaines. Les Aztèques sanctifiaient les champignons qui étaient alors nommés téonanacalt, ce qui signifie «chair des dieux» ou «petites fleurs des dieux».

Après la répression par l’Église catholique de l’utilisation des plantes psychédéliques, leur utilisation a été redécouverte via les travaux de deux ethnologues, R. Witlander, puis J.B. Johnson. Mais il faut attendre les années 1950 pour voir le début de la révolution des psychédéliques avec les travaux des fondateurs de l’ethno-mycologie, M.R. Gordon Wasson et son épouse V.P. Wasson. Au cours de leurs travaux dans la sierra Mazateca au Mexique, ils ont eu l’opportunité en 1955 de rencontrer la guérisseuse chamane mazatèque Maria Sabina, qui les initie aux cérémonies du velada où l’ingestion de psilocybine est parfois accompagnée d’un rituel thérapeutique. Ils deviennent les premiers non-Indiens à consommer des champignons dans un rituel mazatèque.

Rapidement, les psilocybes rejoignent les produits utilisés par le mouvement psychédélique des années 1960, après la sortie du livre «les Portes de la perception» d’Aldous Huxley (1954), dont un des essais traite de la consommation de mescaline, substance ayant des effets très similaires à la psilocine. Au cours des années 1960, de nombreux jeunes Américains, de tous les milieux, se mettent en quête de Maria Sabina. Rapidement l’enthousiasme de celle-ci pour la curiosité américaine vis-à-vis des traditions mazatèques s’estompe devant le manque de respect des visiteurs envers les buts sacrés des veladas (cérémonies rituelles qui se déroulent pour une occasion spéciale).

C’est dans la tête!

Le réseau mode par défaut (MPD) est un réseau de régions cérébrales qui présentent une activité métabolique et un flux sanguin au repos élevé, mais qui se désactivent pendant la cognition. Les principaux nœuds du mode par défaut sont fonctionnellement connectés. Le MPD serait impliqué dans le traitement de l’information autoréférentielle, le souvenir autobiographique, la refléxion mentale et la théorie de l’esprit2Carhart-Harris RL, Friston KJ. The defaultmode, ego-functions and free-energy: a neurobiological account of Freudian ideas. Brain J Neurol. avr 2010;133(Pt 4):1265 83.. Une autre caractéristique du MPD est la relation inverse de son activité neuronale avec celle d’un autre réseau: le réseau réflexion mentale et la théorie de l’esprit . Une autre de tâche positive (RTP)3Carhart-Harris RL, Friston KJ. The defaultmode, ego-functions and free-energy: a neurobiological account of Freudian ideas. Brain J Neurol. avr 2010;133(Pt 4):1265 83..

Le MDP comprend: le cortex préfrontal médian, le cortex cingulaire postérieur, le lobule pariétal inférieur, les cortex temporaux latéral et inférieur et les lobes temporaux médians. Les analyses de connectivité fonctionnelle de repos ont montré que les principaux nœuds du MPD sont fortement interconnectés et que cette connectivité évolue4Carhart-Harris RL, Friston KJ. The defaultmode, ego-functions and free-energy: a neurobiological account of Freudian ideas. Brain J Neurol. avr 2010;133(Pt 4):1265 83..

Le MDP est le support de l’introspection alors que le RTP est le support de l’attention focalisée sur l’extérieur de soi.

On observe chez les patients atteints de trouble de l’humeur dépressifs des hypo et hyper-activations des zones du néocortex et des régions sous-corticales, ainsi qu’une hypoactivité du cortex cingulaire antérieur. Les patients atteints de trouble dépressif majeur présentent des niveaux de ruminations dépressives et de remémoration autobiographique générale plus élevés que les sujets sains5Zhu X, Wang X, Xiao J, Liao J, Zhong M, Wang W, et al. Evidence of a Dissociation Pattern in Resting-State Default Mode Network Connectivity in First-Episode, Treatment-Naive Major Depression Patients. Biol Psychiatry. 1 avr 2012;71(7):611 7.. Ces symptômes sont en lien avec des modifications de la connectivité fonctionnelle au sein du MPD: l’augmentation de la connectivité fonctionnelle entre le cortex préfrontal médian et le cortex cingulaire sont en lien avec l’augmentation de la rumination anxieuse. La diminution de la connectivité fonctionnelle entre le cortex cingulaire postérieur et le gyrus angulaire est en lien avec l’augmentation de la remémoration autobiographique.

La psilocybine entraîne l’augmentation globale de la connectivité fonctionnelle du cerveau, au détriment de la connectivité fonctionnelle au sein du MPD6Carhart-Harris RL, Roseman L, Bolstridge M, Demetriou L, Pannekoek JN, Wall MB, et al. Psilocybin for treatment-resistant depression: fMRI-measured brain mechanisms. Sci Rep. 13 oct 2017;7(1):13187..

La connectivité fonctionnelle entre le MPD et le RTP est augmentée sous psilocybine, ce qui peut se traduire cliniquement par une altération de la reconnaissance du soi et du non-soi. Avec la psilocybine, on observe une corrélation entre la dissolution de l’ego (perte des mécanismes de défense et
de la personnalité du sujet) et la diminution de la connectivité fonctionnelle entre le lobe temporal médial et les régions corticales hautes. La dissolution de l’ego a été associée à une diminution de la communication inter-hémisphérique. L’intégrité du système de saillance diminue (système de sélection de stimuli dignes d’attention).

Après deux sessions de prise de psilocybine avec une psychothérapie de soutien, on observe, contrairement à l’action des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS), une augmentation de la réponse amygdalienne face à des visages craintifs ou heureux, en lien avec l’amélioration thymique7Roseman L, Demetriou L, Wall MB, Nutt DJ, Carhart-Harris RL. Increased amygdala responses to emotional faces after psilocybin for treatment-resistant depression. Neuropharmacology. 27 déc 2017.. Deux essais thérapeutiques retrouvent une amélioration de l’humeur significative allant jusqu’à 6 mois après deux sessions de prises de psilocybine8Carhart-Harris RL, Bolstridge M, Rucker J, Day CMJ, Erritzoe D, Kaelen M, et al. Psilocybin with psychological support for treatment-resistant depression: an open-label feasibility study. Lancet Psychiatry. juillet 2016;3(7):619 27. ; Carhart-Harris RL, Bolstridge M, Day CMJ, Rucker J, Watts R, Erritzoe DE, et al. Psilocybin with psychological support for treatmentresistant depression: six-month follow-up. Psychopharmacology (Berl). févr 2018;235(2):399 408..

Les réductions des symptômes dépressifs à 5 semaines ont été prédites par la qualité de l’expérience psychédélique aiguë. Une analyse post-exploratoire a révélé que la survenue d’une expérience mystique aiguë au cours de la séance de psilocybine à forte dose était prédictive de ces changements dans la connectivité fonctionnelle de repos para hippocampiques9Carhart-Harris RL, Roseman L, Bolstridge M, Demetriou L, Pannekoek JN, Wall MB, et al. Psilocybin for treatment-resistant depression: fMRI-measured brain mechanisms. Sci Rep. 13 oct 2017;7(1):13187..

La psilocybine améliore la remémoration de souvenirs autobiographiques, d’où la possibilité d’implication en psychothérapie comme outil facilitant le rappel des souvenirs marquants ou d’inverser les distorsions cognitives négatives. Cette possibilité thérapeutique est soutenue par le fait que la psilocybine augmente l’association sémantique indirecte.

La prise de psilocybine modifierait également le comportement à moyen terme des personnes. En association avec la méditation ou une pratique religieuse, une prise pourrait induire à 6 mois plus de gratitude, plus de proximité interpersonnelle, un sentiment de but/sens de la vie, faciliterait le pardon, un sentiment de transcendance de la mort, plus d’expériences spirituelles, plus de foi religieuse. Les expériences mystiques sous psilocybine occasionneraient une augmentation significative de l’ouverture d’esprit (tolérance, curiosité, intérêt et compréhension pour des idées qui diffèrent des siennes) qui persistent au moins un an après la prise10MacLean KA, Johnson MW, Griffiths RR. Mystical experiences occasioned by the hallucinogen psilocybin lead to increases in the personality domain of openness. J Psychopharmacol Oxf Engl. nov 2011;25(11):1453 61..

Attention à la face sombre des champignons Le seul principal risque en aigu est dû au «mauvais voyage» ou «bad trip». Celui-ci peut être amoindri et gérable avec une bonne maîtrise de l’environnement, une bonne attitude du soignant et l’information donnée au patient avant la prise de psychédéliques. Dans des conditions non supervisées et non préparées, les réactions aux psychédéliques impliquant violence et comportement autodestructeur sont rares.

Des rapports peu fréquents de tels dangers exigent que les chercheurs prennent au sérieux ces risques et prennent des mesures pour éviter leur apparition. Les résultats montrent qu’il n’y a pas de corrélation entre apparition de maladie mentale et l’antécédent de prise de psychédéliques. Cependant, il est décrit que la prise de psychédéliques peut entraîner des flashbacks, qui correspondent à une reviviscence de l’effet du produit à distance de la prise. Ces flashbacks n’ont étés rapportés qu’avec des utilisations récréatives de LSD.

Bilan des courses…

À distance de la prise de psychédéliques, on observe une augmentation (ou une normalisation) de la connectivité fonctionnelle au sein du MPD, chez les patients cliniquement répondeurs au traitement. Ce processus pourrait être assimilé à un mécanisme de «réinitialisation» dans lequel la désintégration du MPD en aigu permet une réintégration ultérieure du MPD et une reprise du fonctionnement normal11Carhart-Harris RL, Roseman L, Bolstridge M, Demetriou L, Pannekoek JN, Wall MB, et al. Psilocybin for treatment-resistant depression: fMRI-measured brain mechanisms. Sci Rep. 13 oct 2017;7(1):13187.

Les résultats des essais thérapeutiques dans la prise en charge des dépressions résistantes aux traitements montrent une efficacité franche et a priori durable, avec deux prises de psilocybine. Il n’y a aujourd’hui que peu d’effets indésirables répertoriés. Les risques sont considérés comme acceptables par les équipes de recherche sur les psychédéliques. De nombreuses limites empêchent de conclure à une efficacité irréfutable. Le faible nombre d’études et le peu de patients inclus en sont les principales. Il serait nécessaire de mener plus d’études, notamment des essais randomisés, à double insu et contrôlés contre placebo avec davantage de patients. Des études sur les effets indésirables notamment au long cours sont indispensables. D’un point de vue psychanalytique, l’exacerbation des émotions sous psychédéliques mène à un effondrement des mécanismes de défense et à une augmentation de la mentalisation. Sous l’angle des thérapies cognitivo-comportementales, la théorie de la réinitialisation du mode par défaut fait penser à une similitude de finalité entre les TCC et la prise encadrée de psychédéliques.

La neurophysiologie de la prise de psilocybine est similaire à celle de la pratique de la méditation, observable avec des résultats d’imageries cérébrales. Les principales différences entre les psychothérapies ou la méditation, et les thérapies sous psychédéliques sont la rapidité des résultats, leur intensité et leurs effets que le sujet le veuille ou non. Ces différences justifient un modèle d’accompagnement spécifique.

Leurs propriétés thérapeutiques ont aussi montré une efficacité significative dans d’autres pathologies, tels que le trouble obsessionnel compulsif, la dépendance au tabac, à l’alcool et à la cocaïne, aux angoisses liées à la fin de vie, et les algies vasculaires de la face. L’utilisation de psychédéliques associée aux psychothérapies est également une voie qu’il serait très intéressante d’explorer dans l’hypothèse d’un effet potentialisateur. Pour toutes ces raisons, nous ne retrouvons pas d’argument en défaveur de leur utilisation dans la recherche. Une utilisation médicale dans la société occidentale pourrait mener à un changement de paradigme dans la manière d’aborder certaines pathologies mentales, et des changements sociétaux importants.

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