Seattle, le 26 février 2015 – Gilead Sciences, Inc. (NASDAQ : GILD) a présenté aujourd’hui les résultats à 48 semaines de deux études de phase 3 (études 104 et 111) évaluant son traitement en cours de développement contenant du ténofovir alafénamide (TAF) en un comprimé unique par jour, pour le traitement de l’infection à VIH-1 chez les adultes naïfs de traitement. Il a été démontré que le traitement contenant 150 mg d’elvitégravir, 150 mg de cobicistat, 200 mg d’emtricitabine et 10 mg de TAF (E/C/F/TAF) était non-inférieur au Stribild® de Gilead (contenant 150 mg d’elvitégravir, 150 mg de cobicistat, 200 mg d’emtricitabine et 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil), sur le plan du pourcentage de patients à charge viraleCharge virale La charge virale plasmatique est le nombre de particules virales contenues dans un échantillon de sang ou autre contenant (salive, LCR, sperme..). Pour le VIH, la charge virale est utilisée comme marqueur afin de suivre la progression de la maladie et mesurer l’efficacité des traitements. Le niveau de charge virale, mais plus encore le taux de CD4, participent à la décision de traitement par les antirétroviraux. ARN-VIH inférieure à 50 copies/mL 1 . Une deuxième analyse a permis de déterminer que les patients recevant le traitement à base de TAF présentaient des marqueurs de tolérance rénale et osseuse sensiblement meilleurs que ceux traités par Stribild 2 . Les données ont été exposées au cours de deux présentations (late breaker sessions O-10 et O-11) à la 22e Conférence sur les Rétrovirus et les Infections Opportunistes (CROI, Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections), se déroulant à Seattle.
Le TAF est un nouvel inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INTI) qui a démontré une efficacité antivirale élevée à une dose 10 fois inférieure à celle de Viread® (fumarate de ténofovir disoproxil, TDF) de Gilead, ainsi qu’une amélioration des paramètres biologiques rénaux et osseux dans les essais cliniques.
« La tolérance à long terme au niveau rénal et osseux est une préoccupation de longue date, tout particulièrement car les personnes infectées par le VIHVIH Virus de l’immunodéficience humaine. En anglais : HIV (Human Immunodeficiency Virus). Isolé en 1983 à l’institut pasteur de paris; découverte récemment (2008) récompensée par le prix Nobel de médecine décerné à Luc montagnier et à Françoise Barré-Sinoussi. ont aujourd’hui une plus grande espérance de vie et prennent un traitement antirétroviral sur des périodes plus longues, » déclare le Dr Paul Sax, directeur médical au Brigham and Women’s Hospital, professeur de médecine à la Faculté de Médecine de Harvard et principal scientifique en charge de l’analyse de tolérance de E/C/F/TAF. « Ces résultats montrent qu’un traitement à base de TAF en un comprimé unique par jour a le potentiel pour répondre aux besoins de certains patients, confrontés à la prise d’un traitement antirétroviral à vie. »
Dans l’analyse combinée des études 104 et 111, un total de 1 733 adultes naïfs de traitement antirétroviral infectés par le VIH ont été randomisés pour recevoir E/C/F/TAF ou Stribild. À 48 semaines, 92,4 pour cent (n = 800/866) des patients recevant E/C/F/TAF et 90,4 pour cent (n = 784/867) ; (IC – 0,7 pour cent à + 4,7 pourcent, p = 0,13) des patients recevant Stribild ont atteint une charge virale ARN-VIH inférieure à 50 copies/mL (abstract 113LB/Wohl). Ces analyses ont montré que le taux de succès virologique entre les deux traitements était comparable quels que soient les sous-groupes de patients (âge, genre, groupe ethnique, charge virale d’ARN VIH-1 à l’inclusion, taux de CD4 à l’inclusion). Les arrêts de traitement pour événements indésirables ont été peu nombreux dans les deux groupes de traitement (0,9 pour cent (n = 8) pour E/C/F/TAF contre 1,5 pour cent (n = 13) pour Stribild), les effets secondaires les plus fréquents étant diarrhées, nausées, maux de tête et infections des voies aériennes supérieures 1
« TAF délivre des niveaux élevés de ténofovir directement dans les cellules infectées par le VIH, » a déclaré le Dr David Wohl, professeur agrégé de médecine dans le service de maladies infectieuses à l’université de Caroline du Nord à Chapel Hill, et auteur principal de l’analyse d’efficacité de E/C/F/TAF. « Cela signifie que les patients bénéficient d’une efficacité élevée à une dose remarquablement faible. »
Une analyse séparée et approfondie a étudié l’effet des deux traitements sur les paramètres biologiques rénaux, osseux et les taux de lipides plasmatiques (abstract 143LB/Sax). Pour évaluer la fonction rénale, plusieurs tests des fonctions glomérulaire et tubulaire ont été effectués. Tous étaient statistiquement en faveur du traitement par E/C/F/TAF, avec notamment une différence statistiquement significative dans la variation moyenne du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) entre l’inclusion et la semaine 48, en faveur du traitement à base de TAF (- 6,6 mL/min pour E/C/F/TAF contre – 11,2 mL/min pour Stribild (p < 0,001) L’analyse a également montré une diminution significativement plus marquée en pourcentage de la densité minérale osseuse (DMO) chez les patients recevant Stribild par rapport à ceux recevant E/C/F/TAF (à la hanche : – 2,86 vs. – 1,30% , p < 0,001 ; au rachis : – 2,95 vs. – 0,66%, p < 0,001) Enfin, les patients recevant E/C/F/TAF présentaient des taux lipidiques plasmatiques plus élevés que ceux recevant Stribild, comparables à ceux observés avec d’autres traitements ne contenant pas de TDF.
«Étant donnés son efficacité élevée et son profil de tolérance rénale et osseuse favorable, Gilead estime que E/C/F/TAF représente une évolution importante dans le traitement du VIH,» indiquait Norbert W. Bischofberger, PhD, vice-président exécutif chargé de la recherche et du développement et directeur scientifique de Gilead. « Nous avons hâte de proposer aux patients ce traitement, ainsi que d’autres traitements de nouvelle génération à base de TAF qui peuvent améliorer le traitement du VIH.»
En s’appuyant sur les données initiales des études 104 et 111 annoncées en septembre 2014, Gilead a déposé une NDA (New Drug Application, demande d’autorisation pour un nouveau médicament) pour E/C/F/TAF auprès de la FDA (Food and Drug Administration) aux États-Unis le 5 novembre 2014. En vertu de la Prescription Drug User Fee Act, l’agence a fixé au 5 novembre 2015 la date d’action cible. En cas d’approbation, E/C/F/TAF serait le premier STR de Gilead contenant du TAF. Une demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) pour E/C/F/TAF dans l’Union Européenne a été validée le 23 décembre 2014. L’examen de la demande d’AMM par l’Agence Européenne du Médicament est effectué selon la procédure d’autorisation centralisée qui, une fois finalisée, permet d’obtenir une autorisation de mise sur le marché valable dans les 28 États membres de l’Union Européenne.
Outre les études 104 et 111, plusieurs autres études sur E/C/F/TAF ont été présentées cette semaine à la CROICROI «Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections», la Conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes annuelle où sont présentés les dernières et plus importantes décision scientifiques dans le champs de la recherche sur le VIH. Notamment une étude ouverte de 48 semaines (étude 112) démontrant l’efficacité et la tolérance de E/C/F/TAF chez les patients infectés par le VIH et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (CrCL ≥ 30 mL/min) (Abstract795/Pozniak). L’étude a inclus 242 patients virologiquement contrôlés avec un traitement contenant ou non du TDF changeant leur traitement en cours pour E/C/F/TAF. Cette étude a montré que 92 pour cent des participants étaient toujours virologiquement contrôlés à la semaine 48. Il n’a été observé aucune modification importante du DFGe par rapport à l’inclusion, et il a été démontré une amélioration significative d’autres marqueurs de la fonction rénale, y compris les marqueurs rénaux tubulaires proximaux, et une réduction des niveaux de protéinurie (UPCR > 200 mg/g) et d’albuminurie (UACR ≥ 30 mg/g). On a également observé un gain de DMO (à la hanche et au rachis) entre l’inclusion et la semaine 48 (moyenne de 0,9 pour cent et de 1,9 pour cent, respectivement). Enfin, les taux lipidiques chez les patients qui prenaient des traitements ne contenant pas de TDF avant l’étude ont diminué, alors que les lipides à jeun ont augmenté chez ceux qui prenaient des traitements à base de TDF avant l’inclusion à l’étude 3.
Les données à vingt-quatre semaines d’une autre étude de phase 3 (étude 106) de E/C/F/TAF chez des adolescents naïfs de traitement ont également été présentées (Abstract 953/Bennett). Deux autres études sur l’émergence de résistance chez les patients adultes et adolescents naïfs de traitement prenant E/C/F/TAF (Abstracts 6/Margot et 952/Porter) ont été présentées les 21 et 22 février à l’« International HIV Drug Resistance Workshop, », un atelier pré-conférence affilié à la CROI.
E/C/F/TAF est un produit en cours de développement dont l’efficacité et la tolérance n’ont pas été établies.
Concernant les études 104 et 111
Les études 104 et 111, à l’origine prévues pour durer 96 semaines mais récemment prolongées à 144 semaines, sont des essais de phase 3 randomisés, en double aveugleDouble aveugle L'étude avec répartition aléatoire, randomisé ou en double insu (ou en double aveugle) est une démarche expérimentale utilisée en recherche médicale et pharmaceutique faisant que ni le patient ni le médecin ne sait quel traitement est pris : traitement A ou B, traitement A ou placébo. et contrôlés, ayant inclus 1733 adultes naïfs de traitement atteints du VIH. À l’inclusion, 15 pour cent de sujets étaient des femmes, 43 pour cent n’étaient pas caucasiens et 23 pour cent présentaient des charges virales >100 000 copies/mL. Les patients ont été randomisés 1:1 pour recevoir un traitement sous forme d’un comprimé unique de E/C/F/TAF ou de Stribild. Les taux de CD4 à l’inclusion étaient de 404 cellules/mm3 pour les patients dans le groupe E/C/F/TAF et 406 cellules/mm3 pour ceux dans le groupe Stribild. Le critère d’évaluation principal était la réponse virologique à la semaine 48 selon l’analyse snapshot de la FDA dans une analyse combinée des études.
Le critère d’évaluation principal a été atteint, démontrant la non infériorité d’E/C/F/TAF versus Stribild, en termes du pourcentage de patients à charge virale ARN-VIH inférieure à 50 copies/mL à la semaine 48. La variation moyenne du taux de CD4 à la semaine 48 était de 211 cellules/mm3 dans le groupe E/C/F/TAF contre 181 cellules/mm3 dans le groupe Stribild (p = 0,024). Un échec virologique avec résistance s’est produit chez 0,8 pour cent des patients dans le groupe E/C/F/TAF et 0,6 pour cent dans le groupe Stribild.
Aucune tubulopathie rénale proximale (notamment aucun syndrome de Fanconi) n’a été signalée dans aucun des 2 groupes de traitement. Aucun événement indésirable n’a mené à l’arrêt du traitement chez plus d’un patient recevant E/C/F/TAF. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés (tous grades confondus) étaient : diarrhées (17 pour cent contre 19 pour cent), nausées (15 pour cent contre 17 pour cent), maux de tête (14 pour cent contre 13 pour cent) et infections des voies aériennes supérieures (11 pour cent contre 13 pour cent) dans les groupes E/C/F/TAF et Stribild, respectivement.
Les études sont actuellement menées en double aveugle. Après la semaine 96, les patients continueront à prendre leur traitement à l’étude en aveugle jusqu’à la levée de l’insu, après quoi tous les patients auront le choix de participer ou non à une étude d’extension en ouvert et de recevoir E/C/F/TAF. Des informations supplémentaires sur les études sont disponibles sur le site www.clinicaltrials.gov.