Il existe deux grands mécanismes d’action : diminution de l’infectiosité des particules virales, ou diminution de la susceptibilité des cellules cibles à l’action du virus.

Quelques exemples : la Tetherin se fixe à la surface des cellules et empêche les virus de ressortir de la cellule pour aller infecter d’autres cellules ; les protéines de la classe APOBEC3 sont des poisons antirétroviraux, reconnaissent le génome viral, s’y fixent et causent un degré massif de mutations lorsque le virus essaie de se multiplier dans les cellules suivantes, rendant le virus incapable de se multiplier de façon effective. TRIM5 cible la capside virale au moment où elle va entrer en contact avec la cellule ; Mx2 agit également sur la capside mais à un stade un peu plus tardif en bloquant l’entrée du virus dans le noyau.

La multiplicité des mécanismes de blocage fait que l’on en vient à se poser la question de savoir comment le virus arrive à s’en sortir ! L’évolution virale y est pour quelque chose, avec une production de protéines virales qui inhibent l’action de ces différents facteurs de restriction : Vif pour APOBEC, Vpx pour SAHD1, Vpu et Nef pour Tetherin....

La capside virale a un rôle essentiel et par ailleurs une stabilité génétique importante. Le Vif des SIV n’est pas actif sur l’APOBEC3 humain, ce qui explique que nous ne soyons pas infectés par une multitude de virus SIV : en contact avec un virus de type SIV, notre APOBEC3 va le détruire assez rapidement… La modification génétique du VIH-1 permet de le rendre résistant aux protéines de restriction de certains primates non humains, permettant ainsi d’avoir un modèle de singe infectable par le VIH-1 (Pigtail macaques), avec production d’un modèle de Sida . Ce singe permet notamment de modéliser des données de primo-infection , ou de tester la PrEP .

De façon plus récente, un mécanisme de défense antiviral basé sur la reconnaissance de séquence ARN du non-soi a été mis en évidence. Il est lié à la composition nucléotidique de notre ADN (tout notre ADN est codé à partir des 4 bases A, C, G et T, qui sont appariés par paires, 16 paires étant naturellement possibles). Au fil des millions d’années d’évolution des vertébrés, la combinaison « CG » de nucléotides a été progressivement diminuée car le mécanisme de réparation de l’ADN à ce niveau est un peu moins efficace que pour les autres paires de bases. De façon surprenante, les virus à ARN subissent la même sélection d’exclusion des paires de bases « CG ». Quand on réintroduit artificiellement ce type de paires de base dans le génome viral, cela déstabilise de façon importante l’ARN viral. Cela est lié à un autre facteur de restriction que sont les « Zinc Fingers proteins », qui se lient préférentiellement à l’ARN viral riche en « CG ». Ainsi, les virus ARN se sont adaptés au fil de l’évolution en supprimant progressivement cette paire de base de leur génome, pour échapper aux ZAP. Ces connaissances sont des voies importantes vers l’immunothérapie, la vaccinologie ou les traitements antirétroviraux.

(NDR : topo passionnant, on se croirait dans un roman d’anticipation… Webcast conseillé, même aux novices en immunologie).

Ce compte-rendu a précédemment été publié par son auteur, dans sa version étendue, sur le site du COREVIH-Bretagne.