Dans cette étude, les scientifiques ont réalisé une analyse approfondie au niveau cellulaire unique de 32 des contrôleurs d’élite présentant une activité neutralisante exceptionnelle. Sur 831 anticorps monoclonaux produits en laboratoire à partir de leurs lymphocytes B, un candidat s’est démarqué par ses performances exceptionnelles : l’anticorps 04_A06.
Rappelons que certaines personnes infectées par le VIHVIH Virus de l’immunodéficience humaine. En anglais : HIV (Human Immunodeficiency Virus). Isolé en 1983 à l’institut pasteur de paris; découverte récemment (2008) récompensée par le prix Nobel de médecine décerné à Luc montagnier et à Françoise Barré-Sinoussi. parviennent à contrôler naturellement l’infection sans traitement antirétroviral. Ces individus exceptionnels, appelés «contrôleurs d’élite», représentent moins de 1% des personnes vivant avec le VIH. Leur système immunitaire produit des anticorps particulièrement efficaces contre le virus, ce qui en fait une source précieuse pour la recherche thérapeutique.
Un anticorps aux performances remarquables
Le 04_A06 appartient à la catégorie des anticorps neutralisants à large spectre (broadly neutralizing antibodies, bnAbs), capables de bloquer de nombreuses variantes du VIH-1. Ses caractéristiques sont impressionnantes : il neutralise 98,5% des 332 souches virales testées, provenant de différents sous-types du virus à travers le monde (multiclades). Sa puissance est également remarquable, avec une concentration inhibitrice médiane de seulement 0,059 microgrammes par millilitre.
Cet anticorps cible le site de liaison au CD4 (CD4bs), une région de l’enveloppe virale qui permet au VIH-1 de s’attacher aux lymphocytes T. Cette région est particulièrement intéressante car elle est hautement conservée d’une souche virale à l’autre, ce qui explique l’efficacité à large spectre de l’anticorps.
L’analyse structurelle de l’anticorps a révélé des mécanismes moléculaires qui contribuent à son ampleur et sa puissance exceptionnelles. La caractéristique la plus remarquable du 04_A06 est une insertion ultra-longue de 11 acides aminés dans la région FWRH1 (framework region 1) de la chaîne lourde, qui établit des contacts avec des résidus hautement conservés sur le protomère gp120 adjacent : K207, H66 et H72. Ces résidus sont fonctionnellement critiques pour le virus. Les pseudovirus portant des substitutions à ces positions présentent une infectivité diminuée voire totalement abolie, ce qui suggère que des mutations d’échappement à ces sites entraîneraient des coûts de fitness importants pour le virus. À ce jour, parmi tous les anticorps identifiés, seul le 04_A06 contacte cette surface conservée de l’enveloppe du VIH-1, une région stériquement difficile d’accès pour les anticorps.
Pour évaluer la robustesse de cet anticorps, les chercheurs l’ont testé contre 35 souches virales résistantes au VRC01. Les résultats sont éloquents : alors que les anticorps 1-18 et N6 neutralisaient respectivement 57% et 60% de ces variants résistants, le 04_A06 en neutralisait 77% avec une puissance supérieure. Les expériences in vivo sur des souris humanisées infectées par le VIH-1YU2 ont confirmé ces performances. Le 04_A06 a maintenu une suppression virale complète et soutenue, s’étendant jusqu’à 28 jours après l’interruption du traitement.
Des applications prometteuses pour la prévention
Au-delà du traitement, cet anticorps pourrait jouer un rôle majeur dans la prévention de l’infection par le VIH-1. Le 04_A06 a démontré une activité élevée contre les virus actuellement en circulation dans le cadre de ces essais de prévention : il a neutralisé 98,4% des 191 isolats testés avec une concentration inhibitrice médiane de 0,082 microgrammes par millilitre.
Une version optimisée de l’anticorps, appelée 04_A06LS (la modification LS par substitution d’acides aminés prolonge sa demi-vie dans l’organisme), a fait l’objet de modélisations in silico1«En silice». Désigne une recherche ou un essai effectué au moyen de modèles informatiques.. Ces simulations prédisent qu’une administration unique de 04_A06LS à dose standard pourrait fournir une efficacité préventive similaire à celle des combinaisons triples des autres bnAbs actuellement en investigation clinique précoce, avec une efficacité préventive supérieure à 93%.
Cette recherche illustre également l’importance d’étudier les réponses immunitaires naturelles exceptionnelles : les contrôleurs d’élite continuent de nous livrer leurs secrets immunologiques et pourraient bien détenir les clés de solutions durables contre l’infection par le VIH-1. Des essais cliniques seront nécessaires pour confirmer ces résultats prometteurs obtenus in vitro et in vivo chez l’animal, mais le 04_A06 s’impose d’ores et déjà comme un candidat de premier plan avec un potentiel prometteur pour le développement clinique.
Bibliographie
Gieselmann L, DeLaitsch AT, Rohde M, Gruell H, Kreer C, Ercanoglu MS, et al. Profiling of HIV-1 elite neutralizer cohort reveals a CD4bs bnAb for HIV-1 prevention and therapy. Nat Immunol. 2025;26:2016-29. doi: 10.1038/s41590-025-02286-5