Les facteurs de restriction se définissent comme étant des facteurs cellulaires pouvant empêcher la réplication de certains virus. Face à une agression par un pathogène, les cellules dendritiques sont centrales à l’orchestration de réponses immunitaires efficaces. En effet, ces cellules sont les sentinelles du système immunitaire, qui peuvent, d’une part, sécréter les molécules permettant de déclencher la réponse immunitaire innée et, d’autre part, capturer l’intrus et le modifier pour en présenter des morceaux aux cellules chargées de médier la réponse immunitaire spécifique.
Des travaux menés par un autre groupe ont permis de montrer que, paradoxalement, l’infection productive par le VIH-1 des cellules dendritiques permettrait d’éliciter une réponse immunitaire ciblant le virus. In fine, cela permettrait un meilleur contrôle de la réplication virale chez l’hôte. Néanmoins, dans le contexte de l’infection naturelle, ces cellules sont grandement réfractaires à l’infection par le VIH-1. Au contraire, le VIH-1 utiliserait ces cellules comme un cheval de Troie, afin de favoriser sa dissémination et son acheminement vers les organes lymphoïdes où il pourra rencontrer ses cellules cibles.
L’hypothèse avancée pour expliquer ce bloc s’opposant à la réplication virale est qu’il existerait un facteur cellulaire – ou facteur de restriction – qui bloquerait le VIH-1 dans les cellules dendritiques. L’objectif de nos travaux était de déterminer l’identité de ce facteur cellulaire.
A ce jour, trois facteurs de restriction prototypiques et inhibant la réplication du VIH-1 ont été identifiés APOBEC3 (Apolipoprotein mRNA-editing enzyme catalytic polypeptide-like editing complex 3), Trim (Tripartite Motif Protein)5-alpha et Tetherin. En ciblant spécifiquement différentes étapes du cycle de réplication viral, ces facteurs peuvent inhiber la multiplication du VIH-1. Néanmoins, le virus a développé un certain nombre de mécanismes afin de surmonter l’action de ces protéines. En effet, le VIH-1 possède un panel de protéines dites auxiliaires qui permettent d’améliorer sa réplication dans les cellules de l’hôte tout en lui permettant de contrecarrer les différentes embuches que lui opposent ses cellules cibles. Ces protéines auxiliaires ciblent spécifiquement ces facteurs de restriction en induisant leur dégradation.
La protéine SAMHD1
Nous nous sommes basés sur les observations antérieures de la littérature montrant que la protéine auxiliaire Vpx, présente dans la souche virale moins pathogène du VIHVIH Virus de l’immunodéficience humaine. En anglais : HIV (Human Immunodeficiency Virus). Isolé en 1983 à l’institut pasteur de paris; découverte récemment (2008) récompensée par le prix Nobel de médecine décerné à Luc montagnier et à Françoise Barré-Sinoussi. le VIH-2, et dans certaines souches du virus simien SIV, mais absente du VIH-1, abolit la restriction existant dans les cellules dendritiques. En nous aidant des expertises présentes dans le laboratoire, nous avons isolé les protéines associées à Vpx parmi lesquelles nous avons identifié la protéine SAMHD1. Cette protéine exprimée spécifiquement dans les cellules dendritiques et dans les cellules qui lui sont apparentées, et où la restriction de l’infection est effective, a été précédemment décrite comme étant un acteur de l’immunité innée qui modulerait la sécrétion de molécules intervenant dans l’activation des cellules effectrices. SAMHD1 possède une activité enzymatique qui cible le VIH-1 dans les étapes précoces survenant après l’entrée du virus dans la cellule.
SAMHD1 est donc la protéine responsable de la faible permissivité des cellules dendritiques à l’infection par le VIH. A l’inverse des autres facteurs de restriction, le VIH-1 n’a pas développé de mécanisme lui permettant de contourner l’activité de SAMHD1. Ceci lui permet probablement d’échapper à la réponse immunitaire.
Perspectives
Cette découverte ouvre de nouvelles perspectives en recherche fondamentale et pourrait avoir des implications majeures en clinique, notamment dans l’élaboration d’un vaccin curatif ou préventif contre l’infection virale. De pouvoir rendre les cellules dendritiques infectables pourrait permettre de déclencher plus rapidement de meilleures réponses immunitaires chez les patients et ainsi leur permettrait de contrecarrer l’infection virale. Ce sont d’ailleurs des stratégies développées dans le programme de recherches vaccinales de l’ANRS.
Ces travaux ont été réalisés par l’équipe de Monsef Benkirane de l’Institut de génétique humaine, CNRSCNRS Centre national de la recherche scientifique. Montpellier, en collaboration avec une équipe de l’Institut Pasteur (laboratoire virus et immunité /CNRS 3015), de l’Institut Cochin (U567 InsermInserm Institut national de la recherche médicale. / UMR 8104 du CNRS) et avec le soutien de l’ANRS, Sidaction et le Conseil Européen de la Recherche (ERC).