Recherche clinique — Mise à jour des connaissances avec Anthony Fauci

Cet article a été publié dans Transcriptases n°144 Spécial Vienne 2010, réalisé en partenariat avec l’ANRS.

Présente-t-on encore Anthony Fauci ? Le turn-over – volontaire ou forcé par le destin – des acteurs de la lutte contre le sidaSida Syndrome d’immunodéficience acquise. En anglais, AIDS, acquired immuno-deficiency syndrome. est tel qu’un petit rappel n’est sans doute pas inutile. De tous les combats de la lutte contre le sida depuis l’émergence de la maladie en 1981, Fauci a résisté à tout et a vu la plupart de ses pairs (James Curran, Paul Volberding, David Ho, Robert Gallo…) condamnés à l’humilité, voire au silence. Lui est toujours directeur du très puissant National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), une structure étatique américaine qui draine 4,8 milliards de dollars de budget par an.

L’homme, qui affiche 856 publications sur le site Pub Med, est – dixit le NIAID – «l’un des 13 scientifiques les plus cités parmi 3 millions d’auteurs de toutes les disciplines réunies». Il est aussi docteur honoris causa de quelque 35 universités de par le monde. Une «grosse pointure» indiscutable et indiscutée, donc, qui joue un peu le rôle de sémaphore dans la recherche contre le sida et le VIHVIH Virus de l’immunodéficience humaine. En anglais : HIV (Human Immunodeficiency Virus). Isolé en 1983 à l’institut pasteur de paris; découverte récemment (2008) récompensée par le prix Nobel de médecine décerné à Luc montagnier et à Françoise Barré-Sinoussi. Ajoutez à cela un esprit de synthèse et une qualité de mise en perspective de la recherche fondamentale rares et vous obtenez ce que l’on fait de mieux en la matière.

Une plénière bondée

Les conférenciers ne s’y étaient pas trompés, et la salle plénière de la conférence de Vienne était bondée pour analyser les 63 diapositives de son «update» intitulé «New concepts in HIV/AIDS pathogenesis : implication for intervention»¹Fauci A, «New concepts in HIV/AIDS Pathogenesis : implications for intervention», TUPL0101. L’intervention a débuté relativement simplement, avec quelques diapositives récapitulatives du cycle de réplication virale et des 30 molécules anti-VIH approuvées par la FDA (figure 1). Ensuite, comme souvent dans ce type de conférence, on est revenu à la «leçon de choses» et à la rétrospection de la pensée scientifique avec un rappel sur les papiers majeurs, notamment celui publié dans Nature du 12 janvier 1995 sur la dynamique virale et le turn-over rapide des particules virales et des lymphocytes CD4 en cas d’infection à VIH²Ho DD et al., «Rapid turnover of plasma virions and CD4 lymphocytes in HIV infection», Nature, 1995, 373, 123-6 Wei X et al., «Viral dynamics in human immunodeficiency virus type 1 infection», Nature, 1995, 373, 117-22.

Même Anthony Fauci s’est mis au «goût du jour» comportemental avec une intrusion dans les bases scientifiques du TasPTasp «Treatement as Prevention», le traitement comme prévention. La base du Tasp a été établie en 2000 avec la publication de l’étude Quinn dans le New England Journal of Medicine, portant sur une cohorte de couples hétérosexuels sérodifférents en Ouganda, qui conclut que «la charge virale est le prédicteur majeur du risque de transmission hétérosexuel du VIH1 et que la transmission est rare chez les personnes chez lesquelles le niveau de charge virale est inférieur à 1 500 copies/mL». Cette observation a été, avec d’autres, traduite en conseil préventif par la Commission suisse du sida, le fameux «Swiss statement». En France en 2010, 86 % des personnes prises en charge ont une CV indétectable, et 94 % une CV de moins de 500 copies. Ce ne sont pas tant les personnes séropositives dépistées et traitées qui transmettent le VIH mais eux et celles qui ignorent leur statut ( entre 30 000 et 50 000 en France). (Treatment as Prevention), en montrant des données désormais anciennes (2000 et 2005) sur le taux de transmission par acte sexuel dans la fameuse étude réalisée par Quinn et coll. dans la région de Rakai en Ouganda³Wawer MJ, Quinn TC et al., «Rates of HIV-1 Transmission per Coital Act, by Stage of HIV-1 Infection, in Rakai, Uganda», J Infect Dis, 2005, 191, 1403-9. Soit, pour rappel, un taux global de transmission observée chez les couples sérodifférents de 0,0012 par acte coïtal. Plus que de pondérer ces données datant du début des années 2000, Fauci s’est concentré sur la question de l’agent viral infectant et sur les difficultés que rencontre le VIH pour passer la barrière muqueuse.

En la matière, l’un des points essentiels est constitué par le travail de Keele et Shaw publié en mai 2008 dans PNAS⁴Keele BF, Shaw GM et al., «Identification and characterization of transmitted and early founder virus envelopes in primary HIV-1 infection», PNAS, 2008, 105, 21, 7552-7, qui démontre qu’un seul type de virus est le plus souvent responsable de l’infection VIH, suggérant une autre barrière de l’infection liée, entre autres, à l’immunité locale. Ce travail analysait 3449 séquences env issues de 102 sujets qui présentaient une primo-infectionPrimo-infection Premier contact d’un agent infectieux avec un organisme vivant. La primo-infection est un moment clé du diagnostic et de la prévention car les charges virales VIH observées durant cette période sont extrêmement élevées. C’est une période où la personne infectée par le VIH est très contaminante. Historiquement il a été démontré que ce qui a contribué, dans les années 80, à l’épidémie VIH dans certaines grandes villes américaines comme San Francisco, c’est non seulement les pratiques à risques mais aussi le fait que de nombreuses personnes se trouvaient au même moment au stade de primo-infection. VIH. Parmi eux, 78 sur 102 avaient toutes les évidences phylogénétiques d’une production virale issue d’une seule et unique souche virale VIH-1, comme l’illustre parfaitement l’arbre phylogénétique montrant qu’à partir d’une seule particule virale l’organisme hôte va produire différents virus répliquants, formant autant de quasi-espèces (figure 2). Mais s’il s’agit le plus souvent d’une infection par une seule particule virale, les souches transmises présentent souvent une «signature» génétique, dont la plus fréquente est l’absence du site spécifique de glycosylation N sur la gp120.

Par ailleurs, assez logiquement, cette transmission d’une souche virale unique présentant des «signatures» particulières connaît des facteurs de susceptibilité à la transmission, notamment avec l’intégrine α₄β₇. Ce récepteur de «homing» est impliqué dans la migration et la rétention des leucocytes dans l’intestin. Il est capable de former un complexe avec le récepteur CD4. Les lymphocytes T CD4+ α₄β₇₊ sont des cibles privilégiées du VIH.

Le rôle clé de l’intégrine α₄β₇

L’annonce de cette nouvelle voie de recherche en termes de récepteurs ou de corécepteurs du VIH par le NIAID avait laissé entrevoir des perspectives thérapeutiques nouvelles puisque certaines molécules, comme le natalizymab, bloquent précisément l’intégrine α₄β₇₊, et que ce type de molécule est déjà utilisé dans d’autres pathologies, comme la sclérose en plaques (figure 3).

Ceux qui s’intéressent à la pénétration intrarectale du VIH auront l’attention attirée par les travaux de l’équipe de Fauci sur les cellules T CD4+ α₄β₇₊+ présentes dans la muqueuse rectale ; la plupart des cellules activées CD4+ dans la muqueuse rectale sont précisément α₄β₇₊+. En une diapositive sont résumées les différentes informations connues depuis 2008 sur le rôle d’α₄β₇₊ dans la transmission du VIH par voie muqueuse :

– L’intégrine α₄β₇₊ est un récepteur sur les cellules T CD4+ pour l’enveloppe du VIH.

– Les cellules T CD4+ α₄β₇₊+ définissent un sous-ensemble de cellules T qui sont métaboliquement actives (CCR5 médiées) et hautement susceptibles de produire une infection à VIH.

– Les cellules T CD4+ α₄β₇₊+ apparaissent à la surface des muqueuses.

– La transmissibilité du VIH est plus importante lorsque s’exprime α₄β₇₊.

– L’analyse conformationnelle du lien entre l’enveloppe du VIH est l’intégrine α₄β₇₊ sur les cellules T des muqueuses devrait être sérieusement considérée comme une cible potentielle pour le développement d’un vaccin.

Intervenir lors de la pénétration muqueuse

Ensuite, le directeur du NIAID est revenu sur ce que l’on sait depuis plus de douze ans, à savoir que les réservoirs latents du VIH dans l’organisme sont autant d’obstacles à l’éradication du virus.

Autre clarification qui témoigne de la faculté d’adaptation de l’auteur, son choix parmi les interprétations de l’efficacité de la circoncision dans la transmission hétérosexuelle du VIH telle qu’observée en Afrique par plusieurs études contrôlées. Pour Anthony Fauci, l’élément essentiel serait l’augmentation de la kératinisation diminuant les sites de pénétration du VIH au niveau du sexe masculin (figure 4).

Enfin, ce vaste panoramique des applications immuno-virologiques de la recherche fondamentale à la prévention et au traitement du VIH se devait de revenir sur la publication dans Science, en juillet, de deux études remettant en selle l’hypothèse des anticorps neutralisants, avec les anticorps VRC₀₁ et VRC₀₂, qui neutraliseraient in vitro 90% des souches observées de par le monde⁵Wu X et al., «Rational Design of Envelope Identifies Broadly Neutralizing Human Monoclonal Antibodies to HIV-1», Science, 2010, 329, 5993, 856-61 Zhou T et al., «Structural basis for broad and potent neutralization of HIV-1 by antibody VRC01», Science, 2010, 329, 5993, 811-7.

En conclusion, s’il existe des possibilités d’intervention et d’optimisation à tous les stades de la maladie VIH, il y a une opportunité toute particulière d’intervention lors de la phase de pénétration muqueuse du virus en raison de la vulnérabilité de celui-ci à ce moment précis.