Cet article a été publié dans le Transciptases n°129 consacré à la conférence de Toronto de 2006. Il a été mis-à-jour par l’auteur.
Les traitements par HAART ont permis de considérablement allonger la durée de vie des sujets infectés par le VIHVIH Virus de l’immunodéficience humaine. En anglais : HIV (Human Immunodeficiency Virus). Isolé en 1983 à l’institut pasteur de paris; découverte récemment (2008) récompensée par le prix Nobel de médecine décerné à Luc montagnier et à Françoise Barré-Sinoussi. Par voie de conséquence, on observe, dans les pays où ces traitements sont disponibles depuis 1996, une augmentation du nombre mais aussi de la proportion de personnes de plus de 50 ans parmi la population infectée par le VIH. Cinquante ans est en effet considéré comme le seuil à partir duquel les personnes infectées par le VIH sont qualifiées de « plus âgées », alors que le seuil est de 65 ans pour les personnes non infectées.
A titre d’exemple, aux États-Unis, cette proportion est passée de 20,4% en 2003 à 26,3% en 2006 (Rapport du CDC 2007; Figure ci-dessus). En France, à partir des données de la base hospitalière française (FHDH), cette proportion est passée de 20,1% en 2004 à 23,6% en 2006 (Rapport Yéni 2008).
Une population exposée
Des études ont cependant noté que l’effet des HAART sur l’allongement de la durée de vie n’était pas la seule raison de l’augmentation de cette proportion, dans la mesure où l’on a observé une augmentation du nombre des plus de 50 ans qui deviennent infectés à cet âge en raison de rapports sexuels non protégés1Bhavan KP, Kampalath VN, Overton ET. The aging of the HIV epidemic. Curr HIV/AIDS Rep 2008,5:150-158.. Le nombre estimé de nouveaux diagnostics du VIH dans cette tranche d’âge a augmenté entre 2001 et 2004, passant respectivement de 5 500 (13,4% des nouveaux diagnostics) à 5 908 (15,2% des nouveaux diagnostics). Les personnes âgées de plus de 50 ans présentent d’importants facteurs de risque d’acquisition du VIH2 Shah S. et al., « HIV and Aging », Curr Infect Dis Rep, 2006, 8, 241-7, dont le manque de connaissance des risques de transmissions du VIH3 Zablotsky D. et al., « Risk factors and HIV transmission to midlife and older women : knowledge, options, and the initiation of safer sexual practices », JAIDS, 2003, 33 Suppl 2, 122-30 et le fait que les personnes plus âgées ne sont pas la cible des messages de prévention4 Linsk N.L. et al., « HIV/AIDS prevention and care services and services for the aging : bridging the gap between service systems to assist older people », JAIDS , 2003, 33 Suppl 2, 243-50.
En Afrique du Sud, Shisana et coll. ont montré que parmi 2 787 participants âgés de plus de 50 ans, 35% n’étaient pas sûrs ou étaient en désaccord avec le fait que le multipartenariat augmentait le risque d’acquisition du VIH, et seulement 21% étaient en accord avec le fait que le préservatif pouvait empêcher la contamination5 Shisana O., « People aged 50 years and older : the neglected group in HIV surveillance and HIV prevention », MOPE0437.
Modification du spectre de la morbidité
Par ailleurs, on observe une modification du spectre de la morbidité et des causes de mortalité chez les personnes infectées. Des études ont pu noter une augmentation du nombre des cancers non classants sidaSida Syndrome d’immunodéficience acquise. En anglais, AIDS, acquired immuno-deficiency syndrome. 6Bhavan KP, Kampalath VN, Overton ET. The aging of the HIV epidemic. Curr HIV/AIDS Rep 2008,5:150-158.. Sackoff et coll. ont montré que la part des décès non liés au VIH avait augmenté, passant de 19,8% des décès en 1999, à 26,3% en 20047Sackoff JE, Hanna DB, Pfeiffer MR, Torian LV. Causes of death among persons with AIDS in the era of highly active antiretroviral therapy: New York City. Ann Intern Med 2006,145:397-406.. Dans l’étude française «Mortalité 2005», parmi les causes de mortalité de sujets infectés par le VIH, la part des pathologies classantes pour un sida a diminué entre 2000 et 2005, alors que celles des cancers hépatiques, des causes liées au foie, et des pathologies cardiovasculaires ont augmenté durant cette même période8Bonnet F, Burty C, Lewden C, Costagliola D, May T, Bouteloup V, et al. Changes in cancer mortality among HIV-infected patients: the Mortalite 2005 Survey. Clin Infect Dis 2009,48:633-639..
Par ailleurs, avant les trithérapies, des similitudes avaient déjà été observées entre le vieillissement chez les personnes non infectées, et la progression de la maladie VIH chez les personnes infectées, avec notamment : des altérations fonctionnelles, des désordres rhumatologiques incluant des troubles de la régénération du tissu osseux, des dysfonctions cognitives, des myopathies, ou une perte de poids9O’Dell MW. et al., « Levinson SF, Riggs RV. Focused review : physiatric management of HIV-related disability », Arch Phys Med Rehabil, 1996, 77, 66-73 10Hernandez Quero J. et al., « Alterations in bone turnover in HIV-positive patients », Infection, 1993, 21, 220-2.
Déminéralisation osseuse
Le processus de déminéralisation osseuse, phénomène associé à l’âge chez les personnes non infectées, a été observé de façon plus précoce chez des personnes infectées par le VIH, avec cependant des divergences quant à sa cause potentielle : traitement antirétroviraux, ou bien infection par le VIH elle-même11 Yin M.T. et al., « Low Bone Mineral Density, HIV Infection, and Women : Fracture or Fiction ? », CID, 2006, 42, 1021-3 et voir Desquilbet L., « Infection VIH et densité osseuse », Transcriptases, 127.
Klein et coll.12Klein R.S. et al., « A prospective study of fracture rates in older men with or at risk for HIV infection », MOPE0287 ont comparé 328 hommes infectés par le VIH à 231 hommes non infectés, inclus dans une cohorte d’hommes âgés de 49 ans et plus, infectés ou à risque d’infection. La densité minérale osseuse (DMO) était mesurée aux niveaux du col fémoral et de la colonne lombaire par la technique d’absorptiométrie biphotonique aux rayons X (DEXA). Les auteurs ont trouvé que les hommes infectés avaient significativement une plus faible DMO que les hommes non infectés, après avoir pris en compte l’âge, l’indice de masse corporelle et l’origine ethnique. Cependant, la proportion de sujets avec une faible densité minérale osseuse (ostéopénie ou ostéoporose) n’était pas significativement différente selon le fait d’être ou non infecté (58% pour les HIV+ contre 53% pour les HIV-). Le risque de fracture n’était pas non plus significativement associé à l’infection par le VIH.
Dans une autre étude, Guillemi et coll.13 Guillemi S. et al., « High prevalence of reduced bone mineral density in HIV positive individuals » WEPE0146 ont évalué la prévalencePrévalence Nombre de personnes atteintes par une infection ou autre maladie donnée dans une population déterminée. de faible DMO (ostéopénie ou ostéoporose) à l’aide de la méthode du DEXA parmi des personnes infectées par le VIH (n = 119 ; 14% de femmes ; moyenne d’âge de 48 ans ; moyenne du taux de CD4 de 368 cellules/mm3). Les auteurs ont trouvé une prévalence de 61% de faible DMO. Un faible indice de masse corporelle et un faible niveau du taux de CD4 étaient indépendamment et significativement associés à une faible DMO. La durée de traitement par HAART ou plus spécifiquement celle sous inhibiteur de protéase n’était pas associée à la DMO.
Altérations neurocognitives
Le développement d’altérations cognitives est l’une des manifestations majeures du processus du vieillissement14Petersen R.C., « Aging, mild cognitive impairment, and Alzheimer’s disease », Neurol Clin, 2000,18,789-806. Il met en jeu des mécanismes similaires à ceux observés parmi des personnes infectées par le VIH présentant des altérations neurocognitives15Valcour V.G. et al., « Cognitive impairment in older HIV-1-seropositive individuals : prevalence and potential mechanisms », AIDS, 2004,18 Suppl 1, 79-86. L’effet de l’âge ainsi que celui de l’infection par le VIH semble opérer en synergie sur le développement de ces altérations16Goodkin K. et al., « Aging and neuro-AIDS conditions and the changing spectrum of HIV-1-associated morbidity and mortality », J Clin Epidemiol, 2001, 54 Suppl 1, 35-43.
Wright et coll.17 Wright E. et al., « Neurocognitive impairment, symptomatic peripheral neuropathy and depression are highly prevalent in HIV-infected outpatients within the Asia Pacific region : findings of the Asia Pacific NeuroAIDS consortium (APNAC) study », MOAB0302 ont évalué dans la région pacifique (Thaïlande, Indonésie, Chine, et Malaisie) la prévalence d’altérations neurocognitives, de neuropathies périphériques, et de dépressions, parmi 658 sujets infectés par le VIH (âge moyen de 34 ans, 41% de femmes, médiane du taux de CD4 de 203 cellules/mm3, 65% des sujets recevaient un traitement par HAART) : 12% des sujets présentaient une altération neurocognitive modérée ou sévère ; 13% des sujets présentaient une neuropathie périphérique considérée comme probable, et 6% présentaient une neuropathie périphérique considérée comme certaine ; 36% des sujets atteignaient le score de dépression supérieur à 16 sur l’échelle du CES-D. Un âge élevé, un diagnostic de neuropathie périphérique, un sida déclaré, ainsi qu’un niveau d’éducation inférieur au lycée étaient indépendamment associés à la présence d’altérations neurocognitives.
Lopardo et coll.18Lopardo G. et al., « No evidence of difference in neurological performance assessed by the International HIV dementia scale between patients with preserved immunity with and without HAART », THPE0074 ont cherché à évaluer l’effet des traitements par HAART sur le développement d’altérations cognitives chez des sujets infectés par le VIH avec un taux de CD4 supérieur à 350 cellules/mm3. Les auteurs ont comparé la présence d’altérations neurocognitives (mesurée à l’aide d’un score récemment développé par Saktor et coll.19Sacktor NC. et al., « The International HIV Dementia Scale : a new rapid screening test for HIV dementia », AIDS, 2005,19, 1367-74, rapide et facile d’utilisation même parmi des non spécialistes en neurologie) entre 158 sujets VIH+ traités par HAART avec une charge viraleCharge virale La charge virale plasmatique est le nombre de particules virales contenues dans un échantillon de sang ou autre contenant (salive, LCR, sperme..). Pour le VIH, la charge virale est utilisée comme marqueur afin de suivre la progression de la maladie et mesurer l’efficacité des traitements. Le niveau de charge virale, mais plus encore le taux de CD4, participent à la décision de traitement par les antirétroviraux. inférieure à 1 000 copies/ml et 102 sujets VIH+ n’ayant jamais été traités ou ayant arrêté leur traitement HAART depuis au moins un an. Les deux groupes de sujets étaient comparables en termes d’âge, de niveau d’éducation et de taux de CD4. Aucune différence n’a été observée sur la moyenne du score de démence entre les deux groupes de patients. Dans le groupe de patients traités, 46 (29%) avaient un score inférieur à 10 suggérant une démence possible, contre 31 (30%) dans l’autre groupe. Dans la mesure où le score utilisé n’était pas non plus associé à des facteurs tels que l’âge et le nadirNadir Chiffre indiquant la valeur minimale enregistrée de la charge virale ou des CD4. de CD4, les auteurs suggèrent que l’absence d’association entre le traitement et le développement d’altérations cognitives pourrait provenir d’un manque de sensibilité de l’instrument de mesure utilisé.
Kumarpillai et coll.20Kumarpillai G. et al., « Changes in neuropsychological functioning with progression of disease in seropositive HIV-1-infected subjects from south India – a longitudinal study », MOPE0481 ont étudié l’altération neurocognitive de 116 sujets infectés par le VIH-1 de sous-type C en Inde. Les auteurs ont observé que la rapidité des fonctions motrices et la mémoire auditive étaient corrélées au taux de CD4. Aucune démence VIH ni désordre cognitif moteur mineur n’a été observé.
Sénescence réplicative et atteinte des télomères
Le processus de vieillissement chez les personnes non infectées, et l’infection par le VIH, présentent des similitudes dans la dégradation du système immunitaire21Appay V. et al., « Premature ageing of the immune system : the cause of AIDS ? », Trends Immunol 2002, 23, 80-5, en particulier au regard de la sénescence réplicative des cellules lymphocytes T, associée à la maladie d’Alzheimer, aux fractures ostéoporotiques et à la densité minérale osseuse22 Effros RB., « From Hayflick to Walford : the role of T cell replicative senescence in human aging » Exp Gerontol, 2004,39, 885-90. L’un de ses marqueurs est la réduction de la longueur des télomères de certaines cellules lymphocytes T23Campisi J. et al., « Cellular senescence, cancer and aging : the telomere connection », Exp Gerontol, 2001, 36, 1619-37 observée de façon similaire entre des personnes infectées par le VIH d’âge moyen de 43 ans, et des centenaires24 Effros RB. et al., « Shortened telomeres in the expanded CD28-CD8+ cell subset in HIV disease implicate replicative senescence in HIV pathogenesis , AIDS, 1996,10, 17-22. L’activité enzymatique de la télomérase permet de maintenir la longueur des télomères au cours de la réplication cellulaire. De façon intéressante, Reynoso et coll.25Reynoso R. et al., « HIV-1 infection downregulates cellular telomerase activity at nuclear compartment of lymphoblastoid T cells », WEPE0016 ont montré que l’infection par le VIH entraînait une diminution de l’activité de la télomérase au niveau du compartiment nucléaire des lymphoblastes. Ce résultat, s’il était confirmé, permettrait de mieux comprendre le phénomène d’immunosénescence observé au cours de l’infection VIH26Pommier JP. et al., « Immunosenescence in HIV pathogenesis », Virology, 1997,231, 148-54.
Dégradation physique et fonctionnelle
Plusieurs études comprenant des sujets infectés et non infectés par le VIH se sont attachées à étudier l’ampleur de la dégradation physique et fonctionnelle chez des personnes infectées par le VIH, phénomène par ailleurs largement observé au cours du vieillissement en population générale27Aijanseppa S. et al., « Physical functioning in elderly Europeans : 10 year changes in the north and south : the HALE project. », J Epidemiol Community Health, 2005,59, 413-9.
Dans une cohorte d’usagers de drogues injectables (cohorte ALIVE), Patel et coll. ont étudié le risque de décès selon le fait d’être limité ou non fonctionnellement28Patel K. et al., « Association of functional limitations with HIV infection and mortality among injection drug users », MOPE0282. L’échantillon (n=1269) comportait 35% de sujets infectés par le VIH, 32% de femmes, 25% de sujets de plus de 50 ans, 92% de sujets d’origine africaine-américaine. Un sujet manifestait au moins une limitation fonctionnelle s’il répondait être très limité à au moins un parmi six items relatifs aux activités de la vie courante. Comparés aux sujets non infectés de moins de 50 ans, les sujets non infectés de plus de 50 ans et les sujets infectés de moins de 50 ans avaient le même risque de présenter au moins une limitation fonctionnelle (respectivement OR=2,4 et OR=2,5) ; l’OR des sujets infectés de plus de 50 ans comparés aux sujets non infectés de moins de 50 ans était de 4,0. Parmi les sujets infectés par le VIH, et indépendamment du taux de CD4, de l’âge, du sexe, et d’autres facteurs de risque de décès, la présence d’au moins une limitation fonctionnelle était significativement associée au risque de décès.
Des associations significatives
Terzian et coll.29 Terzian A. et al., « Physical functioning in HIV-negative and HIV-positive women in the Women’s Interagency HIV Study », MOPE0300 ont étudié transversalement les performances physiques des femmes incluses dans la cohorte WIHS (n=2065, dont 74% de femmes infectées) à l’aide de la vitesse de marche (mesurée par le temps de marche sur une longueur de 3 ou 4 mètres) et de la force dans le poignet (mesurée à l’aide d’un dynamomètre). Les femmes étaient d’origine africaine-américaine dans 58% des cas, avaient plus de 50 ans dans 12% des cas ; parmi les femmes infectées, 90% avaient déjà reçu un traitement antirétroviral, et 32% avaient déclaré un sida. Comparées aux femmes non infectées, et après ajustement sur des facteurs tels que l’âge, le niveau d’éducation, l’origine ethnique et l’indice de masse corporelle, les femmes infectées et ayant déclaré un sida avaient une vitesse de marche moins élevée et une force dans le poignet plus faible ; aucune différence sur ces deux mesures n’avait été observée entre les femmes non infectées et celles infectées mais sans sida. Parmi les femmes infectées, comparées à celles dont le nadir des CD4 était supérieur à 500 cellules/mm3, seules celles avec un nadir inférieur à 100 avaient une vitesse de marche et une force dans le poignet moins élevées. La présence d’un sida, un faible indice de masse corporelle, un faible niveau d’éducation et un âge plus élevé étaient significativement associés à de faibles performances physiques.
Fragilité
Desquilbet et coll. ont étudié longitudinalement dans une cohorte d’hommes homosexuels/bisexuels (cohorte MACS) la fréquence d’apparition de signes de «fragilité» selon le taux de CD4 et 3 périodes calendaires (1994-1995, 1996-1999, et 2000-2005)30Desquilbet L. et al., « Frailty and time from HAART initiation to AIDS or death », MOPE0338, ainsi que le risque de sida ou décès après initiation d’un traitement par HAART selon la présence de «fragilité» à la mise au traitement31Desquilbet L. et al., « Frailty and time from HAART initiation to AIDS or death », MOPE0338. La « fragilité » est un syndrome clinique associé à l’âge, et identifie un sous-groupe de sujets à risque d’hospitalisation, de chute, de handicap dans les tâches de la vie quotidienne, et de décès32Ferrucci L. et al., « Designing randomized, controlled trials aimed at preventing or delaying functional decline and disability in frail, older persons : a consensus report », J Am Geriatr Soc, 2004, 52, 625-34. (Pour en savoir plus sur la notion de fragilité: Fragilité, vieillissement, et infection VIH.)
Les auteurs ont tout d’abord observé que les sujets infectés par le VIH manifestaient un syndrome de fragilité plus de 10 ans plus tôt que les sujets non infectés. Parmi les sujets infectés (n=1046), le syndrome de fragilité était significativement associé au taux de CD4 lorsque celui-ci était inférieur à 350 cellules/mm3, indépendamment de facteurs tels que l’âge, le niveau d’éducation, l’indice de masse corporelle, la déclaration d’un sida, et la période calendaire. L’effet initial de la période calendaire dans le modèle univarié (risque plus important de présenter un syndrome de fragilité en 1994-1995 par rapport à 2000-2005) disparaissait après ajustement sur le taux de CD4. Enfin, parmi les sujets infectés ayant initié un traitement par HAART et sans sida à l’initiation du traitement (n = 530), les sujets « fragiles » à l’initiation du traitement étaient plus à risque de présenter un sida ou de décéder par la suite, comparativement aux sujets non « fragiles », y compris après ajustement sur le taux de CD4, la charge virale, l’âge, l’indice de masse corporelle, le niveau d’éducation et les revenus (RR=1,9).
Le mot de la fin
Avant 1996, la faible espérance de vie des personnes infectées par le VIH ainsi que le jeune âge à la contamination des populations à risque conduisait à une population infectée relativement jeune. Aujourd’hui, compte tenu, entre autres, des succès de la multithérapie allongeant considérablement l’espérance de vie des personnes infectées, la proportion de sujets âgés de plus de 50 ans parmi la population infectée a plus que doublé par rapport à 1994 aux Etats-Unis33HIV/AIDS Surveillance Report, 1994 : Centers for Disease Control and Prevention, 1994.
Dans un tel contexte de redistribution de la pyramide des âges dans une population infectée par le VIH et ayant accès aux traitements, le train publié par Coffin dans la revue AIDS en 1996 représentant le cours de l’infection par le VIH34 Coffin JM., « HIV viral dynamics », AIDS, 1996, 10 Suppl 3, 75-84 peut désormais en cacher un autre : le processus de vieillissement.
Même si, par définition, ce processus commence dès la naissance, la morbidité qui lui est associée ne commence à se manifester en population générale qu’à partir d’environ 65 ans, seuil à partir duquel la majorité des enquêtes de cohorte dans le domaine de la gériatrie recrute leurs sujets. La Conférence de Toronto, bien que discrète en termes de communications orales sur le sujet, a donné l’occasion de montrer à un public a priori non averti, que les compétences diverses dans le domaine de la gériatrie allaient devoir, dans un proche avenir, être sollicitées afin de répondre à de nouveaux besoins en termes de prise en charge clinique et thérapeutique.