Vaccins et personnes âgées : l’exemple du chikungunya et des limites des vaccins vivants atténués

L’immunosénescence diminue l’efficacité des vaccins

Le vieillissement de la population constitue un défi majeur en santé publique, notamment en ce qui concerne la prévention des maladies infectieuses par la vaccination. Chez les sujets âgés, l’immunosénescence affecte la réponse immunitaire innée et adaptative, entraînant globalement une diminution de la réponse aux vaccinations (1).

Cette immunosénescence est caractérisée par une diminution de la réponse adaptative (diminution de l’activité thymique, altération de la fonction des cellules B, etc.). Paradoxalement, malgré ces déficiences cellulaires, un état inflammatoire chronique de bas grade, appelé “inflammaging”, s’installe avec l’âge (2). Il se caractérise par une production accrue de cytokines pro-inflammatoires (IL-6, IL-1β, TNF-α), contribuant au développement de maladies liées au vieillissement. Ce phénomène résulterait d’une stimulation persistante de l’immunité innée par des produits de dégradation ou par une élimination inefficace de certains pathogènes. Cet état d’inflammaging ne s’accompagne pas d’une amélioration de la réponse immunitaire innée liée avec l’âge, mais d’une dysfonction de celle-ci qui nuit à l’efficacité de la vaccination en réduisant l’absorption de l’antigène au site d’injection, en raison notamment d’une phagocytose réduite. Dès lors, plusieurs stratégies sont mises en place pour essayer d’améliorer l’efficacité vaccinale chez les sujets âgés notamment en augmentant la dose des vaccins ou en rajoutant des adjuvants (3).

Tolérance des vaccins chez les sujets âgés

Le calendrier vaccinal du sujet comporte actuellement en France essentiellement des vaccins protéiques ou sous unitaires (vaccin DTPolio, zona, VRS, pneumocoque, grippe) ou des vaccins à ARN messager (mRNA, cf. vaccin covid-19). Les vaccins antigrippaux sont bien tolérés chez les personnes âgées, avec un profil de sécurité globalement favorable. Les vaccins haute dose et les vaccins adjuvantés ont été spécifiquement développés pour cette population afin de renforcer leur immunogénicité (cf. ci-avant).

Les essais cliniques ont montré que si ces nouveaux vaccins peuvent entraîner une fréquence légèrement plus élevée d’effets indésirables locaux, ils ne sont pas associés à une augmentation d’incidence d’événements indésirables graves post vaccinaux (4,5). Les nouvelles recommandations concernant la vaccination contre le zona faisant appel au vaccin sous unitaire adjuvanté Shingrix® impliquent une vaccination systématique des personnes de plus de 65 ans.

Si ce vaccin est associé à une réactogénicité notable, avec notamment des effets indésirables locaux et systémiques modérés à intenses (fatigue, myalgies, fièvre) dans les 1 à 3 jours suivant l’injection beaucoup plus fréquents dans le groupe vaccin que dans le groupe placebo dans les essais cliniques (6), sa bonne sécurité à long terme est confirmée par plusieurs études post-AMM. Un excès de survenue de syndrome de Guillain Barré a pu être mis en évidence chez les sujets âgés, mais ce risque – qui n’est pas définitivement confirmé – reste très faible, de l’ordre de 3 cas par million de vaccinations (7). Les essais cliniques randomisés et les études en vie réelle ont montré une tolérance acceptable des vaccins à ARNm contre le covid-19 chez les personnes âgées, avec un taux d’effets indésirables généralement inférieur à celui observé chez les adultes plus jeunes (8). En effet, les événements indésirables graves – risque de myocardite ou d’événements thromboemboliques post-vaccination – extrêmement faibles avec ces vaccins ont été essentiellement observés chez des sujets jeunes (9,10).

Les vaccins polysaccharidiques (PPSV23) et conjugués (PCV13, PCV15, PCV20) sont utilisés chez les seniors depuis plusieurs décennies et sont associés à un bon profil de sécurité. Les effets indésirables les plus fréquents sont locaux (douleur, induration), les EIG sont exceptionnels et ne semblent pas plus fréquents chez les sujets âgés (11). Enfin, un bon profil de tolérance est également retrouvé avec les vaccins DTPolio Coqueluche utilisés chez les sujets âgés (12). Ainsi les vaccins utilisés en routine chez le sujet âgé ne semblent pas être à l’origine d’un risque accru d’évènements indésirables dans cette population.

Épidémie de chikungunya à la Réunion – ciblage des populations de plus de 65 ans

Alors que quelques cas avaient été déclarés depuis l’été 2024, une épidémie de chikungunya a démarré début 2025 à l’île de la Réunion (lire notre article). En date du 23 avril, les chiffres étaient les suivants : près de 113 000 consultations, 231 hospitalisations, 47 cas graves survenus principalement chez des personnes âgées ou des nourrissons, 9 décès survenus chez des personnes de plus 70 ans porteuses de comorbidités (9 autres étant en cours d’exploration) (13). Cette épidémie a conduit à commencer une campagne de vaccination avec le seul vaccin disponible à cette date, à savoir le vaccin Ixchiq® (14).

Le vaccin Ixchiq® est un nouveau type de vaccin vivant atténué, l’atténuation étant ici réalisée via une délétion ciblée de 61 acides aminés dans la partie du génome viral codant pour la protéine non structurale 3 (15). Une AMM a été obtenue avec ce vaccin approuvé sur les résultats d’une étude pivot (16) utilisant un substitut de protection comme critère d’immunogénicité selon les règles de l’Animal Rule de la Food and Drug Administration et de la conditional authorization de l’Agence européenne du médicament (15). La tolérance du vaccin dans cet essai était bonne. On notait toutefois un nombre plus fréquent d’effets à type de myalgies, arthralgies ou fièvre dans le groupe vacciné (16), probablement liés à l’existence d’une virémie avec la souche vaccinale ayant un pic à J7 post vaccination pour être résolutive à J14 (17). Le nombre de sujets de plus de 65 ans dans l’étude pivot était de 463 (346 dans le groupe vaccin), la tolérance étant considérée dans cette population comme équivalente à celle des sujets plus jeunes (16). L’infection par le chikungunya a essentiellement des impacts sur la qualité de vie du fait de la fréquence des arthralgies chroniques qu’elle est susceptible d’induire. On peut également observer la survenue de cas sévères, plus de la moitié survenant chez les 65 ans et plus souffrant de comorbidités, classe d’âge parmi laquelle on observe également la survenue de décès (14, 18). Du fait d’un nombre limité de doses vaccinales disponibles, la recommandation de la HAS a dès lors ciblé cette population (14). Si ce vaccin a été déployé dans un contexte épidémique à la Réunion, il a aussi été utilisé aux États-Unis pour vacciner des voyageurs souhaitant se rendre dans des pays à risque d’infection. Suite à ces vaccinations, 28 effets indésirables ont été signalés au Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) après l’administration du vaccin Ixchiq® entre mai et décembre 2024 (19).

Le VAERS est un système national de notification des événements indésirables (EI) consécutifs à la vaccination, géré conjointement par les Centers for Disease control et la Food and Drug Administration. Il est conçu pour détecter les EI rares ou non signalés auparavant, ou les changements dans les modes de notification qui pourraient signaler un problème de sécurité potentiel justifiant un examen plus approfondi. N’importe qui peut soumettre des notifications à ce système, ce qui en fait un système efficace d’alerte précoce, mais il comporte toutefois des limites avec une qualité et une précision variables selon les rapports, un manque de données sur les doses de vaccins administrées et une absence de groupe de comparaison non vacciné.

S’il s’agit d’un système d’alerte intéressant, il n’est pas possible de déterminer à la lecture des rapports si les EIG sont causés par le vaccin. Parmi les cas décrits dans le système VAERS, on notait 4 cas d’EIG neurologiques (3 encéphalopathies et un cas de méningite aseptique) survenus chez des hommes de 68, 77, 83 et 88 ans et 2 cas cardiovasculaires (trouble du rythme de contraction des oreillettes – flutter – et hypotension prolongée) survenus chez des hommes de 67 et 74 ans (19). Trois de ces 6 patients (1 dans le groupe neurologique et les 2 du groupe CV) avaient reçu d’autres vaccins de manière concomitante. Au total, les CDC estimaient le risque d’EIG à 1 pour 1 220 doses et recommandaient de bien prendre en compte la balance bénéfice/risque pour la vaccination des voyageurs de plus de 65 ans.

Les autorités sanitaires françaises, ayant été averties de la survenue suite à la campagne nationale de 2 EIG chez des personnes de plus de 80 ans probablement liés au vaccin Ixchiq® dont 1 responsable d’un décès puis d’un 3^e cas chez un sujet de plus de 65 ans, ont décidé de suspendre la vaccination chez les personnes de 65 ans et plus, présentant ou non des comorbidités (20).

Évènements indésirables avec le vaccin Ixchiq – problématique de l’utilisation des vaccins vivants atténués (VVA) chez les sujets âgés

Si on ne dispose pas à l’heure actuelle du nombre de sujets de plus de 65 ans vaccinés en France, pour estimer la fréquence des EIG avec le vaccin Ixchiq® dans cette population, cette fréquence semble très clairement plus élevée qu’avec les vaccins habituellement recommandés dans cette classe d’âge.
Comment dès lors expliquer cette différence ? Les VVA sont préférentiellement utilisés chez l’enfant ou l’adulte jeune et, avant le vaccin Ixchiq®, seuls les vaccins contre la fièvre jaune (FJ) ou le précédent vaccin contre le zona, Zostavax, avaient été utilisés régulièrement chez les seniors. Les données post AMM disponibles pour le vaccin Zostavax ne mettaient pas en évidence de signal particulier de tolérance chez le sujets âgés (21).

S’il ne semble pas exister de problème également avec le vaccin ROR chez l’adulte, il faut noter que très peu de données sont disponibles. L’étude la plus large portant sur les données du VAERS entre 2003 et 2013 ne comportait que 3 175 vaccinations chez l’adulte avec un âge médian de 37 ans (22). Le tableau est différent avec le vaccin contre la FJ. Une méta-analyse de 2022 portant sur 11 essais montre que le risque d’effets indésirables graves après vaccination contre la FJ est trois fois plus élevé chez les personnes âgées, et cinq fois plus élevé chez celles de plus de 70 ans, comparé à la population plus jeune (23). Le risque de maladie diffuse associée au vaccin est particulièrement accru chez les plus de 60 ans. Ces données suggèrent qu’il faut évaluer soigneusement le rapport bénéfice/risque avant de vacciner les personnes âgées avec ce vaccin, en particulier celles de plus de 70 ans.

Bien qu’on ne connaisse pas précisément les déterminants du risque plus élevé d’EIG chez les sujets âgés avec le vaccin Ixchiq®, plusieurs hypothèses peuvent être évoquées. Tout d’abord, les sujets âgés notamment les très âgés présentent souvent plusieurs pathologies et sont dans un état de fragilité susceptible de décompenser à l’occasion d’un épisode viral quel qu’il soit, les VVA induisant une infection à bas bruit. Si on considère les aspects immunopathologiques, on notera avec l’âge une augmentation de la prévalence des auto-anticorps neutralisant anti IFN. Ces auto-anticorps initialement découverts chez une patiente atteinte de zona ont vu leur implication dans la sévérité d’infections virales mis en avant lors de la pandémie de covid-19, s’avérant impliqués dans 15 % des cas graves de la maladie (24).

Depuis, leur rôle a été confirmé dans d’autres infections virales graves, comme la grippe, le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS) ou le virus du Nil occidental. Présents dans toutes les tranches d’âge, leur fréquence augmente avec l’âge, atteignant 5 % chez les personnes âgées. La présence d’auto-anticorps anti IFN pourraient représenter 30 % des EIG post vaccin contre la fièvre jaune, les déficits portant sur cette voie (auto Ac et déficit en IFNAR, récepteur à l’IFN) représentant jusqu’à 50% de ceux-ci (25). L’incidence des EIG reste toutefois inférieure à ceux observés avec le vaccin Ixchiq.

Conclusion

Les vaccins protéiques, à ARNm ou polysaccharidiques semblent aussi bien tolérés chez les sujets de plus de 65 ans que chez les sujets plus jeunes. Les vaccins vivants atténués, comme le vaccin FJ et le vaccin Ixchiq®, semblent poser davantage de problèmes dans cette population, les données post AMM montrant une survenue d’EIG spécifiquement chez les sujets les plus âgés.

Même si on ne connait pas à l’heure actuelle les mécanismes exacts des EIG observés chez les sujets de plus de 65 ans, on peut émettre deux hypothèses principales : i) une fragilité liée à l’âge et à l’existence de comorbidités décompensées par une vaccination responsable d’une infection virale à bas bruit, ii) de manière plus rare une infection sévère liée à la souche vaccinale chez des sujets porteurs d’anticorps anti IFN. Le fait que ceci n’ait pas été constaté avec les vaccins ROR ou Zostavax®, pourrait être lié au faible nombre de vaccinations pour le premier, ou au contexte immunitaire pour le second (boost d’une immunité préexistante pour Zostavax® et non primo vaccination comme avec les vaccins FJ ou Ixchiq®).

Concernant plus spécifiquement le cas de l’infection par le chikungunya, plusieurs points et décisions restent à préciser. Il conviendra de décrypter les mécanismes en cause dans les EIG observés avec ce vaccin, l’étude de la présence d’anticorps anti IFN mais également les données de quantification des virémies post vaccinales paraissant indispensables à ce stade. La suspension de la vaccination avec le vaccin Ixchiq® chez les plus de 65 ans telle qu’actée par les autorités de santé ne fait pas l’objet de discussion.

Il faut garder à l’esprit qu’il paraît important de pouvoir disposer d’un vaccin contre le chikungunya chez les sujets de plus de 65 ans chez lesquels la maladie reste un problème important – du fait de l’augmentation de l’incidence de cette infection et de la difficulté à lutter contre les moustiques qui en sont les vecteurs, les Aedes, dont l’aire de répartition géographique s’élargit régulièrement (26).

Il convient de rappeler que la vaccination avec le vaccin Ixchiq® reste recommandée pour les adultes de moins de 65 ans et qu’un autre vaccin contre le chikungunya, Vimkunya®, vaccin protéique de type VLP développé par Bavarian Nordic®, a reçu une AMM européenne en février 2025 (27). Compte tenu de son mécanisme d’action, il n’est pas attendu que ce vaccin soit à l’origine chez les seniors d’EIG comme ceux observés avec le vaccin Ixchiq®, on manque cependant à l’heure actuelle de données de tolérance dans cette population.

Références

1. Nikolich-Žugich, Janko. «The Twilight of Immunity: Emerging Concepts in Aging of the Immune System». Nature Immunology 19, no 1 (janvier 2018): 10 19. https://doi.org/10.1038/s41590-017-0006-x
2. Weinberger, Birgit, Dietmar Herndler‐Brandstetter, Angelika Schwanninger, Daniela Weiskopf, et Beatrix Grubeck‐Loebenstein. «Biology of Immune Responses to Vaccines in Elderly Persons». Clinical Infectious Diseases 46, no 7 (avril 2008): 1078 84. https://doi.org/10.1086/529197
3. Jiang, Guangzhen, Yushu Zou, Dongyu Zhao, et Jingyou Yu. «Optimising Vaccine Immunogenicity in Ageing Populations: Key Strategies». The Lancet Infectious Diseases 25, no 1 (janvier 2025): e23 33. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(24)00497-3
4. DiazGranados, Carlos A., Andrew J. Dunning, Murray Kimmel, Daniel Kirby, John Treanor, Avi Collins, Richard Pollak, et al. «Efficacy of High-Dose versus Standard-Dose Influenza Vaccine in Older Adults». New England Journal of Medicine 371, no 7 (14 août 2014): 635 45. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1315727
5. Domnich, Alexander, Carlo-Simone Trombetta, Elettra Fallani, et Marco Salvatore. «Immunogenicity and Safety of the MF59-Adjuvanted Seasonal Influenza Vaccine in Non-Elderly Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis». PLOS ONE 19, no 12 (30 décembre 2024): e0310677. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0310677
6. Cunningham, Anthony L., Himal Lal, Martina Kovac, Roman Chlibek, Shinn-Jang Hwang, Javier Díez-Domingo, Olivier Godeaux, et al. «Efficacy of the Herpes Zoster Subunit Vaccine in Adults 70 Years of Age or Older». New England Journal of Medicine 375, no 11 (15 septembre 2016): 1019 32. https://doi.org/10.1056/nejmoa1603800
7. Goud, Ravi, Bradley Lufkin, Jonathan Duffy, Barbee Whitaker, Hui-Lee Wong, Jiemin Liao, An-Chi Lo, et al. «Risk of Guillain-Barré Syndrome Following Recombinant Zoster Vaccine in Medicare Beneficiaries». JAMA Internal Medicine 181, no 12 (1 décembre 2021): 1623. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2021.6227
8. Baden, Lindsey R., Hana M. El Sahly, Brandon Essink, Karen Kotloff, Sharon Frey, Rick Novak, David Diemert, et al. «Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine». New England Journal of Medicine 384, no 5 (4 février 2021): 403 16. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2035389
9. Patone, Martina, Xue W. Mei, Lahiru Handunnetthi, Sharon Dixon, Francesco Zaccardi, Manu Shankar-Hari, Peter Watkinson, et al. «Risks of Myocarditis, Pericarditis, and Cardiac Arrhythmias Associated with COVID-19 Vaccination or SARS-CoV-2 Infection». Nature Medicine 28, no 2 (février 2022): 410 22. https://doi.org/10.1038/s41591-021-01630-0
10. Iba, Toshiaki, et Jerrold H. Levy. «Thrombosis and Thrombocytopenia in COVID-19 and after COVID-19 Vaccination». Trends in Cardiovascular Medicine 32, no 5 (juillet 2022): 249 56. https://doi.org/10.1016/j.tcm.2022.02.008
11. Tseng, Hung Fu, Lina S Sy, Lei Qian, In-Lu A Liu, Cheryl Mercado, Bruno Lewin, Sara Y Tartof, et al. «Pneumococcal Conjugate Vaccine Safety in Elderly Adults». Open Forum Infectious Diseases 5, no 6 (1 juin 2018): ofy100. https://doi.org/10.1093/ofid/ofy100
12. Tseng, H. F., L. S. Sy, L. Qian, S. M. Marcy, L. A. Jackson, J. Glanz, J. Nordin, et al. «Safety of a Tetanus-Diphtheria-Acellular Pertussis Vaccine When Used Off-Label in an Elderly Population». Clinical Infectious Diseases 56, no 3 (1 février 2013): 315 21. https://doi.org/10.1093/cid/cis871.
13. https://www.santepubliquefrance.fr/regions/ocean-indien/documents/bulletin-regional/2025/chikungunya-et-dengue-a-la-reunion.-bulletin-du-23-avril-2025
14. https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2025-03/avis_-_utilisation_du_vaccin_ixchiq_dans_le_contexte_epidemique_de_chikungunya_dans_les_territoires_de_la_reunion_et_de_mayo.pdf
15. https://vih.org/maladies-emergentes/20231121/un-premier-vaccin-contre-le-chikungunya/
16. Schneider, Martina, Marivic Narciso-Abraham, Sandra Hadl, Robert McMahon, Sebastian Toepfer, Ulrike Fuchs, Romana Hochreiter, et al. «Safety and Immunogenicity of a Single-Shot Live-Attenuated Chikungunya Vaccine: A Double-Blind, Multicentre, Randomised, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial». The Lancet 401, no 10394 (juin 2023): 2138 47. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)00641-4
17. Wressnigg, Nina, Romana Hochreiter, Oliver Zoihsl, Andrea Fritzer, Nicole Bézay, Anton Klingler, Karen Lingnau, et al. «Single-Shot Live-Attenuated Chikungunya Vaccine in Healthy Adults: A Phase 1, Randomised Controlled Trial». The Lancet Infectious Diseases 20, no 10 (octobre 2020): 1193 1203. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30238-3
18. Economopoulou, A., M. Dominguez, B. Helynck, D. Sissoko, O. Wichmann, P. Quenel, P. Germonneau, et I. Quatresous. «Atypical Chikungunya Virus Infections: Clinical Manifestations, Mortality and Risk Factors for Severe Disease during the 2005–2006 Outbreak on Réunion». Epidemiology and Infection 137, no 4 (avril 2009): 534 41. https://doi.org/10.1017/S0950268808001167
19. https://www.cdc.gov/acip/downloads/slides-2025-04-15-16/04-Hills-chikungunya-508.pdf
20. https://sante.gouv.fr/actualites/presse/communiques-de-presse/article/les-autorites-sanitaires-retirent-les-personnes-de-65-ans-et-plus-des-cibles-de
21. Miller, Elaine R., Paige Lewis, Tom T. Shimabukuro, John Su, Pedro Moro, Emily Jane Woo, Christopher Jankosky, et Maria Cano. «Post-Licensure Safety Surveillance of Zoster Vaccine Live (Zostavax®) in the United States, Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS), 2006–2015». Human Vaccines & Immunotherapeutics 14, no 8 (3 août 2018): 1963 69. https://doi.org/10.1080/21645515.2018.1456598
22. Sukumaran, Lakshmi, Michael M. McNeil, Pedro L. Moro, Paige W. Lewis, Scott K. Winiecki, et Tom T. Shimabukuro. «Adverse Events Following Measles, Mumps, and Rubella Vaccine in Adults Reported to the Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS), 2003–2013». Clinical Infectious Diseases 60, no 10 (15 mai 2015): e58 65. https://doi.org/10.1093/cid/civ061
23. De Abreu, Ariane De Jesus Lopes, João Roberto Cavalcante, Letícia Wigg De Araújo Lagos, Rosângela Caetano, et José Ueleres Braga. «A Systematic Review and a Meta-Analysis of the Yellow Fever Vaccine in the Elderly Population». Vaccines 10, no 5 (30 avril 2022): 711. https://doi.org/10.3390/vaccines10050711
24. Bastard, Paul, Adrian Gervais, Tom Le Voyer, Quentin Philippot, Aurélie Cobat, Jérémie Rosain, Emmanuelle Jouanguy, et al. «Human Autoantibodies Neutralizing Type I IFNs: From 1981 to 2023». Immunological Reviews 322, no 1 (mars 2024): 98 112. https://doi.org/10.1111/imr.13304
25. Bastard, Paul, Eleftherios Michailidis, Hans-Heinrich Hoffmann, Marwa Chbihi, Tom Le Voyer, Jérémie Rosain, Quentin Philippot, et al. «Auto-Antibodies to Type I IFNs Can Underlie Adverse Reactions to Yellow Fever Live Attenuated Vaccine». Journal of Experimental Medicine 218, no 4 (5 avril 2021): e20202486. https://doi.org/10.1084/jem.20202486
26. Rezza, Giovanni. «Do We Need a Vaccine against Chikungunya?» Pathogens and Global Health 109, no 4 (juin 2015): 170 73. https://doi.org/10.1179/2047773215Y.0000000017
27. https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h1916.htm