Approches pharmacodynamiques dans les troubles liés à l’usage de cocaïne

Aucun traitement pharmacologique n’a d’autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le trouble lié à l’usage de cocaïne, quelle que soit son intensité. Différentes approches pharmacologiques sont utilisées en regard des données actuelles de la littérature. Il existe notamment l’approche cinétique via l’immunothérapie (vaccins, anticorps monoclonaux) en cours d’étude chez l’homme que nous ne traiterons pas dans cet article. En pratique clinique, l’approche est pharmacodynamique, à savoir l’utilisation d’agents pharmacologiques ayant une action sur différents types de récepteurs/transporteurs cérébraux.

Agents dopaminergiques

Le disulfiram, découvert comme traitement potentiel de la dépendance à l’alcool à la fin des années 1930, a rendu involontairement abstinents des laborantins exposés à ce médicament après avoir bu de l’alcool. Cette molécule a comme principale action pharmacologique d’inhiber l’aldéhyde déshydrogénase et la dopamine β-hydroxylase (DBH), enzyme intervenant dans la conversion dopamine-noradrénaline, en augmentant les taux cérébraux de dopamine et en diminuant les taux de noradrénaline. Elle aurait donc un effet agoniste-like dopaminergique. Un métabolite du disulfiram pouvait bloquer les récepteurs glutamatergiques.
Le disulfiram, comparé au placebo, est à l’origine d’une réduction significative de la consommation de cocaïne, de la dysphorie, du craving, et un rôle dans le maintien de l’abstinence5. La posologie de choix dans les études est de 250 mg/j. Cependant, une étude a montré l’intérêt de l’utilisation de cette molécule en mg/kg. Une posologie de 4 mg/kg diminuerait la prise de cocaïne. L’approche pharmacogénétique a montré que des patients ayant des génotypes ANKK1, DRD2 ou les deux, MTHFR, DBH pourraient être identifiés comme candidats au disulfiram. Une étude en phase II, évaluant l’efficacité et la tolérance du nepicastat, un inhibiteur de la DBH dans la réduction de l’usage de cocaïne chez des sujets dépendants à la cocaïne, est en cours. Le choix de l’utilisation du disulfiram chez les sujets dépendants à la cocaïne doit prendre en compte la question de l’usage d’alcool quelle que soit son intensité.

Agents GABAergiques

Le baclofène (cf. Swaps no 73, 4e trimestre 2013), agoniste non sélectif GABAB, est principalement utilisé comme antispastique dans les pathologies neurologiques (sclérose en plaques, atteintes médullaires). Une étude préliminaire avait montré que le baclofène possédait des propriétés anticraving cocaïne, à une posologie entre 20 et 40 mg/j chez des patients dépendants à la cocaïne.
Un essai contrôlé en double aveugle contre placebo durant 16 semaines a montré que le baclofène (60 mg/j) était plus efficace chez les sujets qui avaient une consommation importante de cocaïne. Une récente étude multicentrique contrôlée contre placebo n’a cependant pas confirmé l’efficacité du baclofène (60 mg/j) dans la réduction de l’usage et du craving en cocaïne, surtout chez les sujets sévèrement dépendants. D’autres études semblent nécessaires avec de plus hautes posologies dans le sevrage thérapeutique mais également dans la prévention de la rechute. Une étude d’imagerie cérébrale, en phase II, testant le baclofène à libération prolongée est en cours. Il n’est pas possible d’envisager une recommandation temporaire d’utilisation (RTU) pour le baclofène dans l’indication «trouble lié à l’usage de cocaïne».

Agents noradrénergiques

La cocaïne agit aussi sur le système noradrénergique. Un essai contrôlé contre placebo avec la doxazosine retrouve une diminution des effets stimulants de la cocaïne et une tendance à la réduction du craving. Une étude pilote avec une prise sur quatre semaines de doxazosine (8mg/j) retrouve une diminution de la consommation de cocaïne. Un essai avec le bipéridène (antagoniste cholinergique) a montré une réduction du craving et de l’usage de cocaïne.

Agents glutamatergiques

Via un système d’échange cystine/glutamate, la N-acétyl cystéine (NAC) peut normaliser les taux de glutamate et diminuer le comportement de recherche de cocaïne. Peu d’effets indésirables ont été rapportés à une posologie de 1 200 mg/j (prurit, diarrhée, céphalées, douleurs abdominales) et cette molécule est bien tolérée. Une tendance à la réduction du syndrome de sevrage était observée. En présence d’images de cailloux de cocaïne, de poudre, de paille, la NAC réduirait l’intérêt de consommer de la cocaïne et le craving. Une étude pilote a évalué trois posologies différentes (1200, 2400 et 3 600 mg/j). Elle a montré un taux de rétention plus élevé pour les patients ayant eu les deux posologies les plus élevées, avec une diminution ou un arrêt de la consommation de cocaïne. La NAC pourrait jouer un rôle dans la prévention de la rechute à la posologie de 2400 mg/j.

Agents glutamatergiques mixtes

Le topiramate, médicament anticonvulsivant, permettrait une réduction du craving et le maintien d’abstinence. Différentes études contrôlées avec le topiramate à la posologie de 300 mg/j contre placebo, combiné à de la thérapie cognitive et comportementale, ont montré une réduction de la consommation et du craving. Il a également été montré une réduction de la consommation de cocaïne chez des patients comorbides (cocaïne et alcool). Le topiramate, à la posologie de 200 mg/j, n’a pas montré d’efficacité chez les fumeurs de crack, ni à la posologie de 300 mg/j chez les patients sous méthadone.

L’efficacité de la combinaison topiramate-sels d’amphétamines à libération prolongée a été montrée supérieure au placebo, permettant trois semaines d’arrêt continu de la consommation. D’autres études sont en cours. Le modafinil est un traitement pharmacologique utilisé dans la narcolepsie avec ou sans cataplexie ou dans l’hypersomnie idiopathique. La prescription de cette molécule est non autorisée en France en dehors de la narcolepsie.

Les études retrouvent différents types de résultats comme une réduction du craving, une réduction de l’euphorie et le maintien de l’abstinence. Il existe de meilleurs résultats chez l’homme non dépendant à l’alcool, à la posologie de 400 mg/j avec une amélioration cognitive et une action sur les circuits cérébraux motivationnels et cognitifs. Une étude contrôlée contre placebo n’a pas retrouvé d’efficacité du modafinil dans la réduction de la consommation et le maintien d’abstinence. Cet agent pharmacologique n’améliorait pas non plus cliniquement les fumeurs de crack dans une étude ouverte hollandaise. Cependant, une étude contrôlée récente a montré que le modafinil pourrait être un traitement efficace à la posologie de 300 mg/j chez les sujets dépendants à la cocaïne, mais non dépendants à l’alcool. Une étude contrôlée contre placebo, utilisant l’imagerie cérébrale fonctionnelle évaluant le modafinil chez des sujets dépendants à la cocaïne, a été réalisée (programme hospitalier de recherche clinique [PHRC] Cocaine Addiction Imaging Medications And Neurotransmitters study [CAIMAN], Karila et al., soumis). En termes de combinaison thérapeutique, la combinaison modafinil-d-amphétamine n’est pas efficace chez l’homme.

Autres traitements

La progestérone a fait l’objet d’une étude contrôlée contre placebo, sur 12 semaines, chez des femmes en post-partum ayant un trouble lié à l’usage de cocaïne. Des résultats préliminaires ont montré une réduction de l’usage de cocaïne dans le groupe traité par progestérone.

Conclusion

Les résultats des études contrôlées avec différents agents pharmacologiques sont encore insuffisants. De nombreux essais thérapeutiques sont en cours. Les approches vaccinale et substitutive sont des pistes activement étudiées également. Les traitements pharmacologiques présentés dans cet article restent des tendances.

En pratique clinique, la prise en charge d’un sujet souffrant d’une addiction à la cocaïne doit s’inscrire dans un programme intégré et multimodal d’une durée d’au moins 12 mois prenant en compte l’initiation et le maintien de l’abstinence. Outre l’évaluation somatique (cardiovasculaire, infectieuse, ORL, etc.), cognitive, psychiatrique, la phase de sevrage comprend l’utilisation d’un traitement pharmacologique combiné à trois ou quatre séances d’entretiens motivationnels. Le maintien d’abstinence utilise une autre approche pharmacologique combinée à de la thérapie cognitive et comportementale (un guide issu des travaux du National Institute on Drug Abuse [NIDA], traduit en français, existe aux éditions Lavoisier). Les agents pharmacologiques et les psychothérapies pourraient aider à la réduction des dommages induits par la cocaïne.

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