Recherche thérapeutique — Un nouvel inhibiteur du récepteur DC-SIGN

Des chercheurs ont mis au point une molécule tétravalente capable d’inhiber in vitro le processus de transfert du VIH aux lymphocytes T CD4+. Elle est reconnue par le récepteur DC-SIGN, le sature et empêche ainsi le VIH d’utiliser celui-ci pour voyager jusqu’aux organes lymphoïdes.

Dans le cadre du réseau européen Carmusys, des chercheurs français (CNRSUniversité Joseph FourierCEA), italiens et espagnols ont travaillé sur le récepteur DC-SIGN (Dentritic Cell-Specific Intercellular adhesion molecule-3-Grabbing Non-integrin), cible thérapeutique potentielle qui n’avait pas encore été exploitée jusqu’ici. Ils ont mis au point un composé capable d’inhiber le processus de transfert du VIH aux lymphocytes T CD4+. Cette molécule tétravalente possède quatre groupes fonctionnels qui imitent les oligosaccharides des agents pathogènes. Elle est reconnue par le récepteur DC-SIGN, le sature et empêche ainsi le VIH de l’utiliser pour voyager jusqu’aux organes lymphoïdes.

Cette molécule présente des propriétés intéressantes : une haute solubilité dans les milieux physiologiques, une cytotoxicité négligeable et un effet longue-durée. Sa structure simple permet en outre d’envisager facilement une production à grande échelle.

L’efficacité de ce composé est démontrée in vitro pour empêcher le transfert du VIH. Mais le récepteur DC-SIGN est aussi utilisé par d’autres agents pathogènes pour contourner le système immunitaire. Cette molécule pourrait donc inhiber les virus de l’hépatite C, de la dengue, du SRAS (Syndrome Respiratoire Aigu Sévère), Ebola ; Mycobacterium Tuberculosis, bactérie responsable de la tuberculose, ainsi que certains parasites. Elle pourrait rejoindre les glycomimétiques, molécules antivirales conçues sur la base de structures osidiques existant à l’état naturel, comme l’oséltamivir (Tamiflu®).

Cette molécule a fait l’objet d’un brevet, déposé par le CNRS et l’Université Joseph Fourier, ainsi que d’une publication dans le journal ACS Chemical Biology (American Chemical Society). La prochaine étape est celle des études précliniques menées sur des modèles animaux. 

Un récepteur impliqué dans les phases initiales

Le DC-SIGN est un récepteur qui se trouve à la surface des cellules dendritiques. Ces cellules appartiennent au système immunitaire. Présentes dans les zones de contact avec l’extérieur, comme les épidermes ou les muqueuses, elles sont le premier site de rencontre avec les agents pathogènes.

Le DC-SIGN reconnaît certains oligosaccharides caractéristiques présents à la surface de ces agents. Il capture alors les pathogènes qui sont internalisés dans les cellules dendriditiques. Celles-ci les dégradent et en présentent les morceaux à leur surface. Les cellules dendritiques se déplacent ensuite jusqu’aux organes lymphoïdes pour déclencher une réponse immunitaire de l’organisme, c’est-à-dire la production de lymphocytes T capables de combattre spécifiquement ce pathogène.

Le DC-SIGN est impliqué dans les phases initiales de l’infection par le VIH. Celui-ci l’utilise pour se faire transporter intact jusqu’aux lymphocytes T, en particulier les lymphocytes T CD4+ qui sont sa cible principale et dont il se sert pour son expansion.

> Lire le communiqué de presse du CNRS.

> Inhibition of DC-SIGN mediated HIV infection by a linear trimannoside mimic in tetravalent presentation (abstract) / S. Sattin et all. – ACS chemical biology, vol. 5 n° 3, 19 mars 2010. – Pp. 301-312.

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