Thérapeutique — De nouvelles molécules anti-VIH pour des associations inédites

Même si Mexico n’a pas apporté de révolution, les données s’accumulent pour indiquer que les INNTI de deuxième génération, les anti-intégrases et les anti-CCR5 vont modifier les associations antirétrovirales du présent et du futur.

Cet article a été publié dans Transcriptases n°138.

La rilpivirine chez des patients naïfs, à 96 semaines

La rilpivirine (TMC278, Tibotec) est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) à demi-vie longue autorisant une seule prise quotidienne. L’essai 204 est un essai randomisé rilpivirine versus efavirenz (EFV), aveuglé sur la dose de rilpivirine (25, 75, 150 mg qd). Les résultats à 96 semaines confirment les résultats à 48 semaines présentés à la CROI 20071Santoscoy M et al., «TMC278 (rilpivirine), a next generation NNRTI, demonstrates long term efficacy and tolerability in ARV-naïve patients : 96-week results of study C204», TUAB0103.

Les pourcentages de charge virale (CV) < 50 copies/ml à S96 (ITT-TLVOR) sont de 76% (25 mg), 72% (75 mg), 71% (150 mg et EFV). Des échecs virologiques on été observés chez 8% des patients sous rilpivirine et sous EFV avec une proportion similaire de patients avec émergence de mutations de résistance aux INNTI (rilpivirine : 9/16, EFV : 3/5).

Au plan des effets indésirables, il a été observé dans les bras rilpivirine moins de rashs, de symptômes neuropsychiques et de dyslipidémies. Des études de phase 3 avec la posologie de 25 mg/j sont en cours.

Deux nouveaux INNTI : IDX899 et RDEA806

Mexico a été l’occasion de la première présentation de résultats d’efficacité de deux nouveaux INNTI : IDX8992Zala C et al., «IDX899, A novel HIV-1 NNRTI with high barrier to resistance, provides suppression of HIV viral load in treatment –naïve HIV-1 infected subjects», THAB0402 et RDEA8063Moyle G et al., «Antiviral activity of RDEA806, a novel HIV non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, in treatment naïve HIV patients», THAB0403. Ces molécules de «deuxième» génération se caractérisent en particulier par une activité in vitro sur des souches virales résistantes aux INNTI de première génération (névirapine et efavirenz) et par un profil de tolérance a priori favorable.

Le schéma de ces deux phases II est similaire : monothérapie de sept jours, évaluation de plusieurs doses et présence d’un groupe placebo (chaque groupe étant constitué de 6 à 12 patients). Les réductions de charge virale sont similaires avec les différentes doses testées et sont de l’ordre de -1,8log après sept jours de traitement. Les deux molécules n’ont pas généré d’effets indésirables particuliers.

Raltégravir en première ligne : résultats à S96

Pour l’instant, l’inhibiteur d’intégrase raltégravir (Isentress®, laboratoire MSD) est uniquement approuvé en Europe et aux Etats-Unis pour les personnes en échec d’un traitement antirétroviral. L’essai randomisé 004 a concerné pour sa part 198 patients naïfs d’antirétroviraux, ayant à l’inclusion plus de 100 CD4/mm3, et a comparé initialement, en association avec le ténofovir et la lamivudine, quatre doses de raltégravir (100 mg, 200 mg, 400 mg, 600 mg bid) à l’efavirenz. Après 48 semaines les patients des bras raltégravir étaient regroupés et recevaient tous 400 mg bid4Markowitz M et al., «Sustained antiretroviral efficacy of raltegravir as part of combination ART in treatment –naïve HIV-1 infected patients : 96-week data», TUAB0102. A 96 semaines, les pourcentages des patients avec CV<50 copies/ml étaient quasi-identiques (ITT-NC = E : 83% pour raltégravir vs 84% pour efavirenz ; analyse sous traitement : 92% vs 91%). Après 48 semaines, un seul échec virologique dans chaque bras est constaté (sans mutation de résistance pour le raltégravir).

Les symptômes neuro-psychiatriques, majoritairement apparus avant 48 semaines, étaient moins fréquents avec le raltégravir (16%) qu’avec l’efavirenz (32%). Des cancers étaient observés chez 1,9% (3/160) des patients sous raltégravir versus 2,6% (1/38) avec l’efavirenz. Ces données à 96 semaines confirment les bons résultats à 48 semaines du raltégravir chez le patient naïf tant en termes d’efficacité que de tolérance.

Maraviroc : un bénéfice immunologique

Les essais évaluant l’inhibiteur de CCR5 maraviroc (MVC, Celsentri®, laboratoire Pfizer) ont mis en évidence non seulement un effet antirétroviral mais également un gain immunologique supplémentaire apparemment lié au mécanisme d’action.

Une analyse détaillée de la restauration immunitaire au cours des essais Motivate 1 et 2 a été présentée5Asmuth D et al., «CD4+ cell restauration after 48 weeks in the maraviroc (MVC) treatment – experienced (TE) trials MOTIVATE 1 and 2», TUPE0050. Ces essais concernaient des patients pré-traités, avec 3 bras de randomisation : MVC bid + traitement optimisé (TO), MVC qd + TO, placebo + TO.

En analysant séparément les patients ayant eu au moins une fois une CV<50 copies/ml au cours du traitement et ceux n’ayant jamais eu une CV indétectable, les patients des bras MVC ont, dans les deux situations, un gain en CD4 à S48 significativement supérieur à ceux n’ayant pas reçu de MVC. Dans un modèle de régression multivariée, les éléments prédictifs d’une augmentation optimale des CD4 sont : un âge bas, des CD4 initiaux élevés, une CV initiale élevée, une réduction importante de la CV à S48 et un traitement par MVC.

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