Recherche — Anti-CCR5, anti-CCR2 : un espoir pour les séropositifs

Cet article a été publié dans Transcriptases n°144 Spécial Vienne 2010, réalisé en partenariat avec l’ANRS.

Quelle place pourraient avoir les anti-CCR-5 anti-CCR-2 dans la prise en charge thérapeutique des malades ? Si le TBR-652 n’a pas été retenu dans les Highlights de la Conférence de Vienne par Clinical Care Options, le partenaire officiel de l’International AIDS Society (IAS) en charge de les proposer, c’est peut-être parce que cette molécule est encore à un stade précoce de développement (phase IIa).

Elle court le risque, comme c’est parfois le cas, de ne pas remplir les espoirs qu’on peut mettre en elle ou de présenter des effets indésirables tels que l’équilibre bénéfices/risques lui serait fatal. Pourtant, son mode d’action est particulièrement novateur et intéressant, notamment pour tous les séropositifs, essentiellement au Nord, censés «aller bien» et qui, tout à coup, nous quittent brutalement, qui par un cancer, qui par une crise cardiaque. Au-delà du développement d’une énième molécule anti-VIH, cette voie nouvelle nous interpelle sur les enjeux futurs de la maladie à VIHVIH Virus de l’immunodéficience humaine. En anglais : HIV (Human Immunodeficiency Virus). Isolé en 1983 à l’institut pasteur de paris; découverte récemment (2008) récompensée par le prix Nobel de médecine décerné à Luc montagnier et à Françoise Barré-Sinoussi. sa dynamique et sa pathogenèse. Le TBR-652 cible à la fois le co-récepteur CCR5, déjà connu, mais aussi le récepteur CCR2. Le CCR2, c’est là son originalité, joue un rôle dans les phénomènes inflammatoires, et c’est ce qui nous semble devoir mériter plus qu’un regard distrait ou blasé, face au développement, certes très préliminaire, d’une nouvelle molécule. Et surtout peut-être d’une nouvelle piste anti-VIH.

Une maladie complexe, des agents très semblables

Malgré la relative abondance de molécules antirétrovirales dont nous disposons aujourd’hui dans les pays du Nord – une trentaine environ – et malgré la diversification des stratégies et des combinaisons pour une meilleure adaptation et une individualisation aux spécificités des personnes séropositives de leurs besoins (fragilités du terrain personnel, résistances et histoire thérapeutique), la quasi totalité des molécules destinées à contrer l’évolution de la maladie à VIH adoptent un mécanisme d’action très proche. C’est en ciblant une étape de la réplication du VIH par interférence avec une partie très limitée du matériel viral (en tout, trois enzymes et une protéine de surface du virus, la gp 41) que toutes les molécules autorisées actuellement agissent, sauf une, un anti-CCR5.

L’action directe des médicaments anti-VIH n’est pas qu’antirétrovirale au sens strict : on a pu ainsi montrer que le nombre de CD4/mm3 augmente plus ou moins selon les médicaments utilisés. Nous connaissons ainsi des séropositifs qui n’en revenaient pas du gain de CD4 obtenu depuis des années avec un passage à une combinaison contenant le raltégravir (Isentress^®). Pourtant ces conséquences, peut-être pas fortuites dans la mesure où le taux d’augmentation des CD4 est un critère non négligeable dans le développement des molécules en développement, ne sont pas maîtrisées a priori, et c’est le critère premier demandé aux médicaments, l’action efficace sur la réplication virale, qui conduit le développement, et aussi principalement le choix des prescriptions.

L’action sur des fonctions immunitaires humaines, une voie plus complète pour lutter contre la maladie à VIH ?

Récemment, le développement de nouvelles molécules dites anti-CCR5, après que deux d’entre elles ont déçu dans leur développement pourtant avancé, a permis la mise sur le marché du maraviroc (Celsentri^®). La famille des anti-CCR5 ne cible pas le virus en tant que tel, mais a pour effet de «bloquer» un récepteur humain, le CCR5, situé à la surface des lymphocytes T4. Sans pouvoir s’accrocher aux récepteurs que sont le CCR5 et le CD4, le VIH ne peut plus pénétrer à l’intérieur de la cellule. Et il ne peut donc pas se répliquer à l’intérieur de celle-ci. C’est, sommairement, le mode d’action qui permet, pour le maraviroc, combiné à d’autres antirétroviraux, de faire baisser la charge viraleCharge virale La charge virale plasmatique est le nombre de particules virales contenues dans un échantillon de sang ou autre contenant (salive, LCR, sperme..). Pour le VIH, la charge virale est utilisée comme marqueur afin de suivre la progression de la maladie et mesurer l’efficacité des traitements. Le niveau de charge virale, mais plus encore le taux de CD4, participent à la décision de traitement par les antirétroviraux. jusqu’à l’indétectabilité souhaitée. Ceci, afin de permettre aux lymphocytes T4 de remonter et au système immunitaire de se renforcer, à défaut de se reconstituer totalement à l’image de son état avant l’infection. Et ceci n’aura lieu, dans le cas d’une utilisation du maraviroc, qu’à condition que le tropisme du virus ne soit pas aussi sensible à un «cousin» du CCR5, le récepteur CXCR4, qu’il peut utiliser également comme co-récepteur de fixation en lieu et place du CCR5, si ces récepteurs R4 sont présents chez la personne considérée. C’est pourquoi un test génétique est réalisé avant toute introduction des médicaments de cette classe d’anti-CCR5, afin de vérifier qu’ils ont une chance d’être efficaces.

Outre ces limites, la dégringolade de deux des concurrents potentiels du maraviroc, l’aplaviroc, retiré, et le vicriviroc, se cherchant une place, a pu laisser méfiant sur cette famille d’antirétroviraux.

Lors du séminaire de pré-conférence sur les réservoirs du VIH, présidé par Françoise Barré-Sinoussi, les espoirs de voir une action franche de l’anti-CCR5 maraviroc sur les réservoirs de cellules T latentes par intensification ont été quelque peu déçus¹Diaz L et al., «Effect of 24-weeks intensification with a CCR5-antagonist on the decay of the HIV-1 latent reservoir», TUPE0015 (S5.2). Le réservoir du VIH a semblé diminuer chez certaines personnes, et il y aurait donc une action potentiellement intéressante dans certains cas, mais pour autant, l’intensification n’est pas la voie suffisante pour l’éradication du VIH.

Avec le CCR2, tout comme avec les recherches d’inhibition sur les CCR5, les CXCR4 ou les CD4, toucher à une fonction immunitaire humaine doit inciter à de multiples précautions, au regard de l’utilité de leurs fonctions.

Un besoin d’agents plus diversifiés et complémentaires

En France, 83%²FHDH, ANRS CO 04, 2008 des personnes traitées depuis six mois au moins ont une charge virale indétectable (<50 cp/ml) ; le sidaSida Syndrome d’immunodéficience acquise. En anglais, AIDS, acquired immuno-deficiency syndrome. et les maladies opportunistes classantes ont régressé depuis des années, les complications et la diversification des morbidités, elles, augmentent, avec les problèmes cardio-vasculaires ou les cancers dits «non classants». Il faudrait d’ailleurs revoir cette classification de «cancers classants» et «non classants», car la détermination ne peut plus se faire selon le critère du «sida», mais bien au regard de tous les effets induits par le VIH («HIV related»), la maladie à VIH. Ceci est un autre débat… mais il n’est pas indifférent de citer les cancers et les problèmes cardio-vasculaires au regard de l’inflammation, dont elle peut faire le lit, parmi d’autres facteurs. On pourrait aussi citer les problèmes neuro-cognitifs. Par ailleurs, les effets d’une inflammation persistante se réalisent aussi avec les années qui passent. L’allongement de la vie avec le VIH et le vieillissement permettent aujourd’hui à ces effets de se manifester, de devenir symptomatiques ou facteur aggravant de morbidités. Ainsi, à regarder les causes de décès chez les personnes initiant un traitement en Europe et en Amérique du Nord de 1996 à 2006, 35% de ces décès peuvent être liés potentiellement à une inflammation persistante³«Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration», Clin Infect Dis, 2010, 50, 1387-6, selon la présentation de David E. Martin. Il est important de noter qu’il faut y compter les maladies hépatiques.

Lors du séminaire de pré-conférence sur les réservoirs du VIH, on a pu souligner que les marqueurs inflammatoires sont plus élevés chez les séropositifs traités que chez les séronégatifs. Et 80% des personnes traitées ont une virémie persistante : même si elle est indétectable avec les tests de routine clinique, elle est positivement reconnue par les tests «single copy assay», qui comptent les copies jusqu’à une pour 5 ml de plasma.

L’action anti-CCR2 du TBR-652

Le CCR2 est un récepteur à chémokine, une protéine ligand appelée MCP-1 (monocyte chemoattractant protein 1) également connue sous l’acronyme CCL2. Il se trouve à la surface des cellules T mémoire, des cellules dendritiques ou des monocytes. Si le CCR2 n’a pas encore révélé tout son rôle, il a déjà été étudié dans le syndrome métabolique, l’insulinorésistance ou l’athérosclérose, sans montrer de préoccupation majeure de sécurité.

Voyons maintenant les résultats obtenus avec l’utilisation du TBR-652 et présentés à Vienne⁴Martin DE et al., «TBR-652, a Potent Dual CCR5/CCR2 Antagonist in Phase 2 Development forTreatment of HIV Infection», MOAB0104. Quelques caractéristiques du produit sont : sa demi-vie de 35-40 heures, une possibilité de prise orale journalière unique, sans interaction avec le cytochrome, et potentiellement additif à synergique avec les autres antirétroviraux in vitro.

L’essai TBR-652-2-201 était randomisé, en double aveugleDouble aveugle L'étude avec répartition aléatoire, randomisé ou en double insu (ou en double aveugle) est une démarche expérimentale utilisée en recherche médicale et pharmaceutique faisant que ni le patient ni le médecin ne sait quel traitement est pris : traitement A ou B, traitement A ou placébo. et contrôlé par placeboPlacebo Substance inerte, sans activité pharmacologique, ayant la même apparence que le produit auquel on souhaite le comparer. (NDR rien à voir avec le groupe de rock alternatif formé en 1994 à Londres par Brian Molko et Stefan Olsdal.) Il s’agissait d’une petite étude en escalade de doses sur dix jours en monothérapie de TBR-652, chez 54 personnes séropositives à plus de 250 CD4/mm3 (et de fait la moyenne s’établissait entre 400 et 500 CD4/mm3), avec une charge virale supérieure à 5000 copies/ml. Comme bien souvent dans les essais, l’écrasante majorité des patients (90%) étaient des hommes, ne reflétant pas la population amenée à prendre les médicaments dans la vie réelle, une fois ceux-ci autorisés. Le produit a montré une activité antivirale, par inhibition du CCR5, avec un nadirNadir Chiffre indiquant la valeur minimale enregistrée de la charge virale ou des CD4. de réponse antivirale médiane s’établissant à -1,8log cp/ml (à J15). Entre J1 et J10, l’augmentation des concentrations de MCP-1 a montré l’inhibition du CCR2 et l’activité anti-inflammatoire a pu être mise en évidence par la baisse des concentrations de hsCRP, même si des biais de moyenne sont à envisager. Les niveaux d’IL-6 étaient systématiquement inférieurs au seuil de détection à baseline et n’ont donc rien pu montrer par la suite. Il est dommage de s’être privé des conclusions de ce marqueur en retenant ce seuil de 5 pg/ml. 

Aucun effet indésirable sévère n’a été observé, et les autres sont généralement de type maux de tête, douleurs gastro-intestinales ou fatigue. Si l’effet sur le MCP-1 est dose dépendant, la plus forte dose de TBR-652, véritablement effectrice sur MCP-1, est aussi celle qui présente le plus d’effets indésirables. Cela reste difficile à interpréter compte tenu du faible effectif considéré. Le laboratoire Tobira engagera une étude de phase IIb au début de 2011 qui devrait inclure plus de marqueurs d’inflammation et des marqueurs plus “parlants”, notamment avec des seuils de détection utilisables. Des biomarqueurs de risque cardio-vasculaire, d’activation et d’apoptose sont prévus. Les inquiétudes quant au blocage de cette fonction immunitaire face à des infections, dans la mesure où l’inflammation a un rôle utile, restent présentes pour nous. Cela devra être scrupuleusement surveillé, particulièrement dans la situation de personnes au système immunitaire affaibli. Si le laboratoire Tobira affirme qu’il n’a été jusque-là détecté aucun effet adverse de ce type, il reconnaît que le risque est réel.

Au final, comme l’histoire de la recherche en médicaments l’a amplement montré, ce produit qui ouvre une nouvelle voie pour lutter plus complètement contre la maladie à VIH, ne sera peut-être pas celui finalement utilisé. Bien des questions d’efficacité et de sécurité se posent encore. Cependant, la nouveauté qu’il représente signe le tournant qu’il faut désormais prendre pour mieux lutter contre la maladie à VIH. Si l’objectif d’un virus indétectable est en passe d’être globalement atteint, en maintenant l’effort aussi dans une logique préventive, si un défi d’aujourd’hui est la remontée des T4 au dessus de 500/mm3, celui de demain pourrait bien être celui de cofacteurs de la maladie que sont les réservoirs, l’hyper-activation ou l’inflammation. Ce sont ces enjeux qui doivent dès maintenant retenir une attention forte de la recherche.