Cet article a été publié dans Transcriptases n°142.
Streptoccocus pneumoniae, diplocoque gram positif commensal des voies aériennes supérieures, est l’agent des pneumonies et des infections invasives à pneumocoques (IIP), classiquement définies par la présence de la bactérie dans un site normalement stérile (notamment les méninges, le sang, la plèvre). La capsule polysaccharidique, dont 91 types antigéniques différents ont été identifiés, est le principal facteur de virulence de la bactérie. Deux phénotypes, correspondant à deux stratégies de survie des pneumocoques, ont été mis en évidence sur la base d’études épidémiologiques et génétiques : un phénotype «colonisation persistante» et un phénotype «infection invasive»1Van der Poll T, Opal SM., «Pathogenesis, treatment and prevention of pneumococcal pneumonia», Lancet, 2009, 374, 1543-56.
L’infection par le VIHVIH Virus de l’immunodéficience humaine. En anglais : HIV (Human Immunodeficiency Virus). Isolé en 1983 à l’institut pasteur de paris; découverte récemment (2008) récompensée par le prix Nobel de médecine décerné à Luc montagnier et à Françoise Barré-Sinoussi. et la grippe sont des facteurs de risque définis de pneumonie et d’infection invasive à pneumocoques.
VIH et pneumococcie
La susceptibilité des patients infectés par le VIH aux infections à pneumocoques, identifiée en 19842Simberkoff MS,El Sadr W,Schiffman G et al., «Streptococcus pneumoniae infections and bacteremi in patients with AIDS with report of a pneumococcal vaccine failure», Am Rev Respir Dis, 1984, 130, 1174, est notamment en relation avec les dysfonctions des lymphocytes B, en particulier des cellules B mémoire, induites par la virémie aux stades avancés de la maladie3Moir S, Fauci AS, «Pathogenic mechanisms of B lymphocytes dysfunction in HIV disease», J Allergy Clin Immunol, 2008, 122, 12-19. Alors que l’incidence des IIP est estimée à 9/100000 dans la population en bonne santé, elle est de 423/100000 chez les patients infectés par le VIH.
D’autres facteurs de risque, tels que la consommation d’alcool ou la cirrhose du foie, responsables de dysfonctionnement des polynucléaires neutrophiles participant à la réponse immunitaire innée contre l’agent pathogène, peuvent contribuer chez un patient VIH à la susceptibilité aux IIP. Ces infections surviennent même lorsque les CD4+ sont supérieurs à 200/mm3. La mise en oeuvre des tri- ou multithérapies antirétrovirales a permis de réduire l’incidence des IIP, mais cette réduction a été inférieure à celle constatée pour les autres agents des infections opportunistes.
Grippe et pneumococcie
Les virus Influenza, agents de la grippe, sont également des facteurs de risque des infections à pneumocoques. Plusieurs mécanismes sont en jeu. L’atteinte de l’épithélium respiratoire par le virus réduit les capacités de clairance de la bactérie tandis que l’enzyme neuraminase favorise l’adhésion et l’invasion des tissus de l’hôte par le pneumocoque. Au cours des précédentes pandémies grippales, les surinfections bactériennes et en particulier les pneumonies à pneumocoques ont été identifiées comme un facteur majeur de morbidité et de mortalité. Dans le cas de la grippe A(H1N1)v apparue au printemps 2009, une étude des Centers for Disease Control américains4Centers for Disease Control and Prevention (CDC), «Bacterial coinfections in lung tissue specimensfrom fatal cases of 2009 pandemic influenza A (H1N1) – United States, May-August 2009», MMWR, 2009, 158, 1071-74 a retrouvé dans une population des 77 patients de tous âges (2 mois – 56 ans, moyenne d’âge 31 ans) décédés, une coinfection bactérienne démontrée par l’étude des tissus pulmonaires à l’autopsie dans près de 30% des cas (22/77). Le principal agent pathogène en cause était le pneumocoque (10/22). Les autres microorganismes étaient Staphylococcus aureus (7/10), Streptococcus pyogenes (6/10), Streptoccoccus mitis (2/10). Chez 71% des patients présentant une coinfection bactérienne, les antécédents médicaux justifiaient une vaccination contre le pneumocoque, mais le taux de vaccination était faible.
Le vaccin polysaccharidique Pneumo 23
La survenue de la pandémie grippale à virus Influenza A(H1N1)v a ainsi donné une nouvelle actualité au vaccin polysaccharidique anti-pneumococcique. Au début de l’été 2009, cet outil de prévention était immédiatement disponible pour les patients et leurs médecins, à la différence du vaccin grippal saisonnier et du vaccin pandémique.
Des études notamment parues au cours des deux dernières années ont permis de répondre aux principales questions posées : dans quels groupes de sujets l’immunogénicité et l’efficacité vaccinale conduisent-elles à poser l’indication de la vaccination ? Selon quelles modalités le vaccin doit-il être administré ? Quels effets indésirables potentiels justifient la contre-indication de l’acte ou une surveillance spécifique ? Elles ont permis de définir un cadre consensuel d’utilisation du vaccin polysaccharidique chez le patient infecté par le VIH.
a) Le vaccin polysaccharidique
Mis au point au cours des années 1960 et 1970, le vaccin polysaccharidique commercialisé sous le nom de pneumo 23 en Europe est un vaccin inactivé, suscitant au sein des organes lymphoïdes une réponse extrafolliculaire des lymphocytes B matures (synthèse d’IgM, IgG2 et d’IgA), sans participation des lymphocytes T helpers (le rôle des lymphocytes CD4 est cependant discuté) et sans induction des centres germinatifs.
Non adjuvanté, le vaccin est composé de 25 ug d’antigènes capsulaires polysaccharidiques purifiés de 23 sérotypes (sérotypes 1, 2, 3, 4, 5 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, 33F). Ces sérotypes ont été choisis en fonction de l’épidémiologie des infections invasives à pneumocoques dans les pays développés. En 2000, ces 23 sérotypes représentaient 85% des sérotypes identifiés dans les IIP de l’adulte aux Etats-Unis. Une dose de 0,5 ml est administrée par une injection intra-musculaire de préférence, ou sous-cutanée.
b) L’immunogénicité du vaccin chez le patient infecté par le VIH
Chez le patient infecté par le VIH, de nombreuses études ont évalué l’immunogénicité du vaccin polysaccharidique (c’est-à-dire la réponse en anticorps induite par le vaccin et évaluée par des tests d’opsonophagocytose ou d’avidité dits fonctionnels et par des tests quantitatifs Elisa), en relation avec le taux de lymphocytes CD4+ des patients et la prise d’une trithérapie antirétrovirale. Cependant, les corrélats de protection (c’est-à-dire les seuils d’anticorps permettant d’affirmer qu’un patient est protégé ou susceptible aux infections à pneumocoques) ne sont pas connus.
Chez les patients non traités par antirétroviraux, la réponse au vaccin était diminuée par rapport à celle observée chez les sujets sains. De surcroît, la réponse en anticorps fonctionnels était également moindre et le délai de disparition des anticorps était réduit, les niveaux d’anticorps observés en pré-vaccination étant atteints en 1 à 3 ans après la vaccination.
En revanche, chez les patients traités par antirétroviraux, les résultats des études ont été contradictoires. Chez l’enfant, la réponse a été meilleure chez les enfants traités, mais reste inférieure à celle obtenue chez les témoins sains. La réponse en anticorps était d’autant plus forte que le taux de lymphocytes CD4/mm3 était élevé. Chez la femme enceinte, des données récentes ont mis en évidence l’immunogénicité du vaccin5Almeida V de C, Mussi-Pinhata MM, De Souza CB et al., «Immunogenicity of 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine in HIV-infected pregnant women and kinetics of passively acquired antibodies in young infants», Vaccine, 2009, 27, 3856-61.
c) L’efficacité du vaccin chez le patient infecté par le VIH
Dans la plupart des études, l’efficacité vaccinale a été évaluée par quatre paramètres : la survenue d’une pneumopathie à pneumocoques, la survenue d’une pneumopathie, quel que soit le germe en cause (critère retenu en raison des difficultés à affirmer l’étiologie pneumococcique d’une pneumopathie non invasive), la survenue d’une infection invasive à pneumocoques, le décès.
Les données produites entre 1995 et 2006 ont été synthétisées par ailleurs6In Plotkin S,Offit P (eds). Vaccines. Dans l’essai randomisé contrôlé conduit en Ouganda à partir de 1995, les bénéficiaires du vaccin présentaient un risque significativement réduit de décès comparé aux témoins dans le suivi à 6 ans, mais il n’y avait pas de différence de risque d’infections invasives à pneumocoques entre les deux groupes sur la même période. Par ailleurs, lors du suivi initialement prévu de deux années et demie, il n’y avait pas de différences entre les deux groupes sur ces différents critères.
Les études observationnelles conduites ultérieurement ont apporté des arguments en faveur de la vaccination. C’est particulièrement vrai de quelques études publiées au cours des deux dernières années.
Dans une étude cas-témoins rétrospective réalisée en Espagne7Peñaranda M, Falco V, Payeras A et al., «Effectiveness of polysaccharide pneumococcal vaccine in HIV-infected patients : a case-control study», Clin Infect Dis, 2007, 45, e82-7, deux facteurs protecteurs d’infections à pneunomocoques (pneumonies et IIP) étaient identifiés en analyse multivariée : l’administration d’un traitement antirétroviral (OR, 0.23 ; IC 95% : 0.14-0.36) et la vaccination par le vaccin polysaccharidique (OR, 0.44 ; IC 95% : 0.22-0.98), même chez des patients ayant un taux de lymphocytes CD4 inférieurs à 200/mm3.
De plus, une étude de cohorte américaine a montré que la vaccination réduisait significativement le risque de pneumonies de toutes étiologies (pneumococcique et non-pneumococciques) chez le patient infecté par le VIH8Rodriguez-Barradas MC, Goulet J, Brown S et al., «Impact of pneumococcal vaccination on the incidence of pneumonia by HIV infection status among patients enrolled in the Veterans Aging Cohort 5-Site Study», Clin Infect Dis, 2008, 46, 1093-100. Parallèlement, elle montrait que le tabagisme, l’anémie et un taux faible de lymphocytes CD4 accroissaient significativement le risque dans cette population.
L’étude de cohorte longitudinale de 23255 patients infectés par le VIH a confirmé l’efficacité du vaccin dans la prévention des pneumonies de toutes étiologies (RR, 0.8 ; IC 95% : 0.8-0.9), indépendamment du taux de lymphocytes CD49Teshale EH, Hanson D, Flannery B et al., «Effectiveness of 23-valent polysaccharide pneumococcal vaccine on pneumonia in HIV-infected adults in the United States, 1998-2003», Vaccine, 2008, 26, 5830-4. Cependant, pour les patients ayant une charge viraleCharge virale La charge virale plasmatique est le nombre de particules virales contenues dans un échantillon de sang ou autre contenant (salive, LCR, sperme..). Pour le VIH, la charge virale est utilisée comme marqueur afin de suivre la progression de la maladie et mesurer l’efficacité des traitements. Le niveau de charge virale, mais plus encore le taux de CD4, participent à la décision de traitement par les antirétroviraux. VIH supérieure à 100000 copies/ml, la vaccination n’apportait pas de bénéfices.
Enfin, une étude observationnelle conduite en Espagne a comparé chez des patients hospitalisés pour IIP les variables cliniques en fonction du statut vaccinal pour le vaccin polysaccharidique10Imaz A, Falcó V, Peñaranda M et al., «Impact of prior pneumococcal vaccination on clinical outcomesin HIV-infected adult patients hospitalized with invasive pneumococcal disease», HIV Med, 2009, 10, 356-63. Dans les groupes vaccinés et non vaccinés, les sérotypes en cause dans les IIP étaient pour la plupart inclus dans le vaccin. 25 patients sur 162 décédèrent pendant l’hospitalisation, et 21 nécessitèrent un passage en unité de soins intensifs. Tous appartenaient au groupe non vacciné. De plus, la durée d’hospitalisation était significativement plus courte pour les patients vaccinés que pour les patients non vaccinés (8.48 vs 13.27 jours ; p = 0.011).
Il faut cependant noter qu’une étude conduite au Brésil, contrastant avec les précédentes, n’a pas retrouvé de différences significatives d’efficacité vaccinale entre adultes vaccinés et non-vaccinés pour la protection contre les IIP11Veras MA, Enanoria WT, Castilho EA, Reingold AL, «Effectiveness of the polysaccharide pneumococcal vaccine among HIV-infected persons in Brazil : a case control study»,BMC Infect Dis, 2007, 7, 119.
d) Un vaccin bien toléré
A ces données d’efficacité s’ajoutent celles relatives à la tolérance du vaccin. Les principales réactions indésirables décrites à la vaccination ont été des douleurs et une inflammation locales et modérées, typiquement résolutives en deux jours. Des épisodes de fièvre ont été occasionnellement décrits. Un seul cas de réaction anaphylactique a été décrit, et aucun cas de manifestations neurologiques à type de syndrome de Guillain-Barré n’est mentionné dans la littérature.
Recommandations récentes et questions de recherche
Ces différentes données expliquent l’évolution récente des recommandations vaccinales chez le sujet infecté par le VIH, explicitées par le rapport Yéni de 2008, et l’addendum de septembre 2009.
Le document de 2008 indique que «le vaccin polysaccharidique est recommandé chez les patients ayant des CD4 supérieurs à 200/mm3 ; il peut être administré chez les patients avec un taux de CD4+ inférieurs à 200/mm3, ce d’autant qu’il existe des facteurs de risque identifiés, même si le nombre de répondeurs et le taux d’anticorps post-vaccinaux sont plus faibles».
L’addendum de septembre 2009 au rapport Yéni rappelle la recommandation générale de 2008 en affirmant son utilité dans le contexte de la pandémie grippale. Les recommandations françaises rejoignent celles formulées par les CDC américains.
Plusieurs questions restent cependant posées. Les premières concernent la revaccination. Quel est le délai entre deux vaccinations, compte tenu de la probable décroissance rapide des anticorps ? Quel est le bénéfice ou quels sont les inconvénients de la revaccination ? Peu d’études ont documenté la réponse à la revaccination chez le patient infecté par le VIH. Dans l’une d’elles, des patients initialement vaccinés dans l’année suivant la primo-infectionPrimo-infection Premier contact d’un agent infectieux avec un organisme vivant. La primo-infection est un moment clé du diagnostic et de la prévention car les charges virales VIH observées durant cette période sont extrêmement élevées. C’est une période où la personne infectée par le VIH est très contaminante. Historiquement il a été démontré que ce qui a contribué, dans les années 80, à l’épidémie VIH dans certaines grandes villes américaines comme San Francisco, c’est non seulement les pratiques à risques mais aussi le fait que de nombreuses personnes se trouvaient au même moment au stade de primo-infection. VIH étaient revaccinés 5 années plus tard ou davantage. Lors de la revaccination, la réponse en anticorps était inférieure à celle de sujets recevant leur première injection.
Dans une autre étude, la revaccination de patients n’ayant pas répondu à une première dose n’apportait pas de bénéfices. Ces résultats, en particulier le premier, peuvent être en relation avec le phénomène d’«hyporesponsiveness» documenté pour les vaccins polysaccharidiques. Par ailleurs, plusieurs études ont montré que la revaccination précoce (dans les deux années suivant la première vaccination) exposait à un risque accru d’effets indésirables locaux sévères, en particulier de cellulites du bras.
La deuxième question concerne l’intérêt d’associer au vaccin polysaccharidique le vaccin conjugué (Prévenar, initialement développé pour l’enfant de moins de 2 ans) pour améliorer la réponse vaccinale et la protection du sujet infecté par le VIH. L’intérêt du vaccin conjugué chez l’enfant VIH a été établi12Bliss SJ, O’Brien KL, Janoff EN et al., «The evidence for using conjugate vaccines to protect HIV-infected children against pneumococcal disease», Lancet Infect Dis, 2008, 8, 67-80. L’essai ANRS randomisé contrôlé de phase 2 conduit chez 212 patients adultes comparant un schéma associant vaccin conjugué et vaccin polysaccharidique quatre semaines plus tard à un schéma vaccin polysaccharidique seul a montré que la stratégie de type «prime-boost» associant les deux types de vaccins améliorait la réponse vaccinale chez le sujet VIH13Lesprit P, Pédrono G,Molina JM et al., «Immunological efficacy of a prime-boost pneumococcal vaccination in HIV-infected adults», AIDS, 2007, 21, 2425-34.
La troisième question concerne le moment optimal de vaccination du sujet infecté par le VIH par rapport à la primo-infection et en fonction du niveau de lymphocytes CD4.
Plusieurs essais en cours (informations disponibles sur le site clinicaltrials.gov) permettront d’apporter des réponses à ces interrogations. Dans l’immédiat, la priorité est à l’application par l’ensemble des médecins des nouvelles recommandations vaccinales chez le sujet infecté par le VIH.