Les études rétrospectives de cohortes ou fondées sur des bases de données épidémiologiques apportent aujourd’hui quelques éléments d’information préoccupants et parfois discordants. Plusieurs facteurs, souvent inter-corrélés, pourraient contribuer aux altérations du neurodéveloppement observées chez les enfants conçus ou nés pendant la pandémie.
L’étude de Kyono et al. suggère une association entre les troubles du neurodéveloppement chez l’enfant et les modifications des interactions sociales liées au contexte pandémique, en particulier l’isolement induit par les périodes de confinement. De son côté, l’étude de Creon et al. explicite le rôle potentiel de l’inflammation maternelle associée à l’infection dans les altérations du développement cérébral fœtal.
Ces différentes hypothèses illustrent la complexité des mécanismes impliqués et constituent des pistes explicatives susceptibles d’éclairer les observations actuelles.
Troubles du développement du langage chez les nourrissons, un effet collatéral de la pandémie ?
Il est déjà établi que les pandémies peuvent avoir des répercussions sur le neurodéveloppement et entraîner des effets neuropsychiatriques chez les enfants d’âge scolaire. En revanche, peu de données sont disponibles concernant leur impact chez les nourrissons, dont les interactions reposent principalement sur la communication non verbale. Dans la mesure où les interactions sociales précoces jouent un rôle majeur dans le développement humain et sont essentielles à la construction de l’attachement, au développement cognitif, à la communication et à la régulation émotionnelle, des chercheurs japonais ont tenté de déterminer si la pandémie avait altéré ces compétences chez les très jeunes enfants.
Kyono et al. ont mené une étude rétrospective en s’appuyant sur les tests d’évaluation du neurodéveloppement réalisés de manière systématique par des pédiatres lors du bilan de santé des enfants à l’âge de 18 mois à Kobe, au Japon. Ils ont ainsi comparé deux cohortes d’enfants nés entre 2014 et 2018 et entre avril et octobre 2020, soit 63 703 enfants. Leurs résultats font apparaître une proportion significativement plus élevée de troubles du neurodéveloppement dans le groupe né pendant la pandémie par rapport au groupe pré-pandémique (12,8 % vs 10,2 % ; OR 1,30 [1,16–1,46] ; p < 0,001). De même, la proportion d’enfants ne produisant aucun mot compréhensible à 18 mois était plus importante dans le groupe exposé à la pandémie. En revanche, aucune différence significative n’a été observée concernant le risque d’hyperactivité, l’absence de relations sociales ou les comportements autonomes. L’atteinte semble donc concerner principalement le développement du langage.
Dans ce contexte, l’effet potentiel de l’exposition prénatale au CovidCovid-19 Une maladie à coronavirus, parfois désignée covid (d'après l'acronyme anglais de coronavirus disease) est une maladie causée par un coronavirus (CoV). L'expression peut faire référence aux maladies suivantes : le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) causé par le virus SARS-CoV, le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS) causé par le virus MERS-CoV, la maladie à coronavirus 2019 (Covid-19) causée par le virus SARS-CoV-2. et celui des modifications sociales liées à la pandémie apparaissent étroitement intriqués dans les conséquences neurodéveloppementales observées. Les changements environnementaux et sociaux pourraient avoir contribué à un retard du développement du langage chez les nourrissons, qui utilisent principalement les vocalisations et les gestes pour interagir avec leur entourage. Le port du masque, notamment, a pu limiter la perception des mouvements labiaux et des expressions faciales, éléments importants pour l’apprentissage du langage. L’isolement social lié aux mesures sanitaires constitue également un facteur susceptible d’avoir influencé ces interactions précoces.
Toutefois, cette étude présente plusieurs limites, notamment la présence de nombreux facteurs de confusion potentiels car non évaluables par le design de l’étude ainsi que l’utilisation d’un questionnaire dont la validité discriminante reste discutée.
Quels mécanismes sous-tendent les liens entre infection pendant la grossesse et altération du neurodéveloppement ?
L’inflammation pendant la grossesse est désormais considérée comme un facteur de risque environnemental majeur pour les troubles neurodéveloppementaux. Elle agit notamment par un mécanisme appelé activation immunitaire maternelle (AIM). Les infections et les maladies auto-immunes survenant chez la mère durant la grossesse peuvent ainsi perturber le développement cérébral du fœtus et influencer ultérieurement les capacités cognitives et comportementales de l’enfant. Parmi les troubles associés figurent notamment l’autisme, les déficits cognitifs et la schizophrénie.
Jusqu’ici, pas de liens de causalité mis en évidence
Des concentrations élevées de cytokines pro-inflammatoires dans le sérum maternel ont été associées à ces altérations du développement. Une méta-analyse de Nazzari et al. (2020) portant sur 15 études humaines montre qu’une inflammation prénatale est associée à un développement précoce (0-48 mois). Pendant la grossesse, des taux élevés d’interleukine-6 (IL-6, l’indicateur d’inflammation le plus souvent étudié), sont liés à des modifications structurelles et fonctionnelles du cerveau du nouveau-né. Des études de neuro-imagerie ont observé des altérations du volume et de la connectivité de l’amygdale, des tractus fronto-limbiques et du réseau de saillance. Certaines de ces modifications cérébrales médiatisent ensuite des effets sur les capacités cognitives, le contrôle des impulsions ou la mémoire de travail chez l’enfant.
Chez la souris, Goeden et al. (2016) montrent que l’inflammation maternelle modifie rapidement le métabolisme placentaire du tryptophane (TRP). Elle augmente transitoirement la disponibilité du substrat et l’activité de l’enzyme TPH, responsable de la synthèse de la sérotonine (5-HT). Cela entraîne une accumulation de 5-HT placentaire exogène dans le cerveau fœtal. Cette accumulation perturbe la croissance axonale des neurones sérotoninergiques endogènes. Ces résultats suggèrent que l’inflammation maternelle peut perturber la neurogenèse dépendante de la sérotonine pendant le développement. Toutefois, les mécanismes précis restent incertains et les résultats, encore corrélationnels, nécessitent d’être confirmés dans des études approfondies. On ne sait en effet toujours pas si ces associations sont dues à des mécanismes intra-utérins, impliquant soit le transfert placentaire de cytokines vers le compartiment fœtal, soit une médiation indirecte par l’inflammation placentaire, ou s’ils pourraient s’expliquer par des mécanismes épigénétiques, des effets génétiques pléïotropes ou des facteurs confondants liés à la santé ou au mode de vie.
Près de 70 000 binômes mère-enfant étudiés dans une nouvelle étude
Dans une nouvelle étude, Croen et al. (2026) ont évalué l’impact du Covid au cours de la grossesse sur le neurodéveloppement de l’enfant durant les premières années de vie, dans une population californienne exposée à la pandémie entre 2020 et 2021. Les enfants ont été suivis et évalués entre l’âge de 2 et 4 ans. L’étude incluait 69 987 binômes mère-enfant, parmi lesquels 2 777 mères (3,97%) avaient présenté une infection à Sars-CoV-2 confirmée par PCRPCR "Polymerase Chain Reaction" en anglais ou réaction en chaîne par polymérase en français. Il s'agit d'une méthode de biologie moléculaire d'amplification d'ADN in vitro (concentration et amplification génique par réaction de polymérisation en chaîne), utilisée dans les tests de dépistage. pendant la grossesse. On note que les femmes infectées étaient significativement plus susceptibles d’être plus jeunes, d’origine hispanique, multipares, de bénéficier d’une couverture médicale moins favorable et de présenter davantage de comorbidités, notamment l’obésité, l’hypertension, l’asthme, des infections, une dépression ou une prééclampsie.
Au total, 17,15% des enfants présentaient un trouble du neurodéveloppement, incluant les troubles du spectre autistique (TSA), les retards de langage ou moteurs, les troubles des apprentissages ou une déficience intellectuelle. Les enfants présentant un trouble du neurodéveloppement étaient plus susceptibles d’avoir une mère âgée de plus de 35 ans, non blanche, primipare, bénéficiant d’une assurance médicale publique ou présentant une pathologie maternelle préexistante.
Après ajustement pour les caractéristiques sociodémographiques et cliniques maternelles ainsi que pour la vaccination pendant la grossesse, l’infection par le Sars-CoV-2 n’était pas associée à une augmentation globale du risque de troubles du neurodéveloppement, ni à un risque accru de retard du langage ou de retard moteur. Toutefois, une association limite significative était observée pour les troubles du spectre autistique (OR ajusté 1,15 [0,96–1,39]). Cette association devenait significative après stratification selon le sexe, avec une augmentation du risque chez les filles (OR 1,44 [1,05–1,97]), mais pas chez les garçons.
L’analyse selon le trimestre de survenue de l’infection suggérait également une tendance à un risque plus élevé de TSA lorsque l’infection survenait au premier trimestre (aOR 1,45 [0,99–2,12] ou au deuxième trimestre (aOR 1,29 [0,93–1,79]. Une tendance similaire était observée pour le retard moteur en cas d’infection au premier trimestre. En revanche, aucune association n’était retrouvée entre l’infection maternelle et les troubles du langage, y compris dans les analyses stratifiées selon le sexe ou le trimestre d’infection.
Des résultats à analyser avec prudence
Ces résultats doivent être interprétés à la lumière d’autres travaux publiés dans la littérature. Certaines études n’ont pas mis en évidence d’augmentation du risque de troubles du neurodéveloppement, probablement en raison d’un suivi limité à moins de 12 mois. À partir d’un suivi supérieur à un an, certaines analyses ont cependant rapporté une probabilité plus élevée de troubles du neurodéveloppement, parfois en cas d’infection au troisième trimestre ou uniquement chez les garçons, résultats qui ne concordent pas avec ceux rapportés par Croen et al.
Des différences entre les sexes ?
Des hypothèses biologiques pourraient contribuer à expliquer ces différences selon le sexe. Il a notamment été décrit que les grossesses de fœtus féminins s’accompagnent d’une production plus importante de cytokines et d’une réponse inflammatoire plus marquée. Ces cytokines jouent un rôle dans la communication entre les systèmes immunitaire et nerveux et participent au façonnement du développement cérébral et au comportement ultérieur. Par ailleurs, certaines voies de défense contre les pathogènes ont été décrites comme étant moins exprimées dans les placentas de fœtus féminins, ce qui pourrait moduler la réponse à une infection maternelle.
Plus de risques au cours des deux premiers trimestres ?
Les résultats de cette étude suggèrent ainsi que le Covid pourrait être associé à un risque accru de troubles du neurodéveloppement lorsque l’infection survient au cours des deux premiers trimestres de la grossesse. Néanmoins, ces observations restent hétérogènes dans la littérature et nécessitent d’être confirmées par d’autres études.
Les limites de l’étude de Croen et al. (2026)
La principale force de l’étude de Croen et al. (2026) réside dans la taille importante de la cohorte ainsi que dans la durée de suivi des enfants, atteignant jusqu’à quatre ans pour certains, ce qui permet une meilleure détection des troubles du neurodéveloppement. En revanche, plusieurs limites doivent être soulignées, notamment l’absence d’évaluation détaillée des facteurs socioéconomiques pré- et postnataux ainsi que celle de l’impact du stress lié à la pandémie. Par ailleurs, la période étudiée couvre la circulation de différents variants du Sars-CoV-2, dont les caractéristiques cliniques et biologiques, notamment en termes d’atteinte placentaire, peuvent varier et n’ont pas pu être analysées séparément.
La nature corrélationnelle des résultats et l’hétérogénéité méthodologique évidente entre les études font qu’il est prématuré de tirer des conclusions solides. Cependant, bien que préliminaires, ils sont cohérents avec les études animales et plaident en faveur d’un rôle de l’inflammation maternelle prénatale dans le développement du fœtus, avec des effets possibles à long terme.
Conclusion
Les données actuellement disponibles sur l’impact du Covid pendant la grossesse sur le neurodéveloppement de l’enfant restent limitées et parfois discordantes. Les premières études suggèrent que les altérations observées pourraient résulter d’une combinaison de facteurs, incluant à la fois les modifications environnementales et sociales liées à la pandémie et les mécanismes biologiques associés à l’inflammation maternelle et placentaire.
Toutefois, l’hétérogénéité méthodologique des études, la présence de nombreux facteurs confondants et le recul encore limité pour certaines cohortes ne permettent pas d’établir un lien causal clair entre l’infection maternelle et les troubles du neurodéveloppement. Des études prospectives avec un suivi prolongé des enfants exposés in utero seront nécessaires pour mieux préciser ces associations et leurs implications à long terme.
Références :
1. Kyono Y, Nishiyama M, Yamaguchi H, Kawamura A, Oikawa S, Tokumoto S, Imai T, Murakami S, Nozu K, Mishina H, Nagase H. Impact of the COVID-19Covid-19 Une maladie à coronavirus, parfois désignée covid (d'après l'acronyme anglais de coronavirus disease) est une maladie causée par un coronavirus (CoV). L'expression peut faire référence aux maladies suivantes : le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) causé par le virus SARS-CoV, le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS) causé par le virus MERS-CoV, la maladie à coronavirus 2019 (Covid-19) causée par le virus SARS-CoV-2. pandemic on infant neurodevelopmental outcomes. BMJ Paediatr Open. 2026 Feb 3;10(1):e003832. doi: 10.1136/bmjpo-2025-003832. PMID: 41633761; PMCID: PMC12878251.
2. Croen LA, Qian Y, Grosvenor L, Alexeeff S, Yolken R, Ames JL, Ashwood P, Kim DH, Van de Water J. SARS-CoV-2 infection during pregnancy and neurodevelopmental outcomes in early childhood. Transl Psychiatry. 2026 Feb 4;16(1):68. doi: 10.1038/s41398-026-03818-9. PMID: 41639085; PMCID: PMC12886865.
3. Nazzari S, Frigerio A. The programming role of maternal antenatal inflammation on infants’ early neurodevelopment: A review of human studies: Special Section on « Translational and Neuroscience Studies in Affective Disorders » Section Editor, Maria Nobile MD, PhD. J Affect Disord. 2020 Feb 15;263:739-746. doi: 10.1016/j.jad.2019.10.010. Epub 2019 Oct 11. PMID: 31630829.
4. Goeden N, Velasquez J, Arnold KA, Chan Y, Lund BT, Anderson GM, Bonnin A. Maternal Inflammation Disrupts Fetal Neurodevelopment via Increased Placental Output of Serotonin to the Fetal Brain. J Neurosci. 2016 Jun 1;36(22):6041-9. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2534-15.2016. PMID: 27251625; PMCID: PMC4887568.