Antirétroviraux «long acting» en injection: plus qu’un nouveau mode d’administration?

Depuis le 21 décembre 2021, une nouvelle combinaison de deux antirétroviraux (rilpivirine et cabotégravir), injectable tous les deux mois, est commercialisée par le laboratoire ViiV Healthcare pour le traitement de l’infection par le VIH, après avoir obtenu son autorisation européenne de mise sur le marché en décembre 2020.

Est-ce une révolution galénique? Un élargissement de l’offre de soins en thérapeutique antirétrovirale? Un changement de paradigme? Dans tous les cas, la sortie de l’association cabotégravir et rilpivirine en injection intramusculaire tous les deux mois, annoncée par voie de presse le 20 octobre 20211Le Pr Gilles Pialoux a été intervenant scientifique lors de la conférence de presse de lancement de Vocabria® + Rekambys® injectables organisée par ViiVhealthcare à destination de la presse médicale du 21 octobre 2021. Liens d’intérêts disponibles sur la base de données publique Transparence Santé : https://www.transparence.sante.gouv.fr., est attendue par un nombre conséquent de personnes vivant avec le VIHVIH Virus de l’immunodéficience humaine. En anglais : HIV (Human Immunodeficiency Virus). Isolé en 1983 à l’institut pasteur de paris; découverte récemment (2008) récompensée par le prix Nobel de médecine décerné à Luc montagnier et à Françoise Barré-Sinoussi.
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(PVVIH). 

Le premier constat à la source de la création de cette association de deux molécules, un inhibiteur d’intégrase et un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase reverse, développée en profil d’action prolongée («long acting») est celui des besoins non satisfaits en matière de VIH pour un certain nombre de PVVIH. Plusieurs études2Young B, et al. IDWeek 2019. Poster 1329;
Katz IT, et al. J Int AIDS Soc 2013;16(Suppl 2):18640;
Muessig KE, et al. AIDS Patient Care STDs 2015;29:606–16; 5.
Mantsios A, et al. IDWeek 2019. Poster 2497
de los Rios P, et al. AIDS Behav. 2020;25(3):961-972.
RCP cabotégravir et rilpivirine,
Charpentier C et al., J Antimicrob Chemother. 2021 Oct 11;76(11):2983-2987
Akinwunmi B, HIV Glasgow 2020, Abs P014
ont établi que le traitement quotidien à base de comprimés, même simplifié par les «Single-Tablet Treatment Regimen» (STR), se heurtait encore à la peur de la stigmatisation liée au VIH et à la divulgation du statut associée à la prise de comprimés en présence d’un tiers. Le rappel constant du VIH que représente la prise d’un traitement quotidien (voire 4 jours sur 7 dans certains cas) entraîne chez certains patients une souffrance, surtout après plusieurs années de schémas thérapeutiques lourds, même s’ils sont de moins en moins contraignants. S’ajoute à cela l’anxiété liée à la nécessaire observanceObservance L’observance thérapeutique correspond au strict respect des prescriptions et des recommandations formulées par le médecin prescripteur tout au long d’un traitement, essentiel dans le cas du traitement anti-vih. (On parle aussi d'adhésion ou d'adhérence.)
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stricte du traitement et aux restrictions concernant les prises horaires de certains comprimés en fonction de l’alimentation. On sait qu’une baisse de l’observance peut avoir une répercussion assez rapide en termes de santé dans le cas de certaines classes thérapeutiques comme les inhibiteurs  non nucléosidiques de la transcriptase reverse. 

ARV disponibles(ou en ATU) en France

Prise quotidienne de médicaments et anxiété

Une étude de Los Rios parue dans AIDS and Behavior en 2020 donne une notion quantitative de ces éléments: dans cette enquête, 33% des personnes vivant avec le VIH ont le sentiment d’être stressées ou anxieuses à l’idée de prendre des médicaments contre le VIH tous les jours, 29 % ont perçu la prise de médicaments contre le VIH comme limitant leur vie quotidienne et 58 % ont eu l’impression que cette prise quotidienne était en fait un rappel quotidien du statut de séropositifSéropositif Se dit d’un sujet dont le sérum contient des anticorps spécifiques dirigés contre un agent infectieux (toxo-plasme, rubéole, CMV, VIH, VHB, VHC). Terme employé, en langage courant, pour désigner une personne vivant avec le VIH.
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.

Dans cette même étude, 58% ont déjà «déguisé» ou «caché» leurs médicaments contre le VIH pour éviter d’être stigmatisés et 38% pensent que le fait d’avoir à prendre des comprimés augmente la probabilité de devoir révéler leur statut. Enfin, 29% présentaient des phénomènes de mauvaise observance liée précisément à ce problème de confidentialité.

Dans un travail réalisé à l’Hôpital Tenon3Dr Christia PALACIOS et al – JNI 2021 et ID Now, sous presse en février 2020, 39% des personnes suivies dans le service rapportaient des difficultés avec leurs traitements antirétroviraux actuels dont des difficultés à accepter la maladie. Trente-trois pour cent rapportaient en rapport avec des difficultés à accepter la maladie ou dues au fait que les boîtes soient trop encombrantes (37%) ou que les comprimés sont trop gros (43%). Plus important encore, 65% des PVVIH dans cette enquête se disaient intéressées par un changement au profit de traitements antirétroviraux injectables.

Quelle acceptabilité des ARV injectables par les PVVIH en France (expérience à l'hôpital Tenon)

Ce qui corrobore les principales études faites en Île-de-France, notamment à l’Hôpital Hôtel-Dieu qui donne des taux comparables: autour de 2/3 des personnes se déclaraient intéressées par le changement vers des antirétroviraux long acting. Dans les justifications déclarées, le taux de réponse le plus élevé est la notion de «participer aux avancées des traitements anti-VIH», devant le fait de ne plus avoir à penser quotidiennement à la maladie en dehors des rendez-vous médicaux. 

Le laboratoire ViiV Healthcare a financé une étude qui s’appelle Positiv Perspective II, une enquête internationale sur les PVVIH âgées de 18 à 84 ans et recevant actuellement un traitement antirétroviral. Cette étude concernait 2389 personnes dans 25 pays avec un questionnaire disponible en 20 langues. Dans cette étude, 55% des participants indiquaient une préférence pour un traitement injectable. Le bénéfice attendu de ces injectables se plaçant en seconde position (43,1%) derrière le souhait d’avoir moins d’effets secondaires sur le corps à long terme (46,7%). Une autre étude rapportée au congrès VIH de Glasgow en 20204AKINWUNNI B. etal questionnait cette fois-ci le point de vue des médecins comparé à celui des PVVIH. Les prescripteurs voyaient comme premier point positif dans les injectables, le fait d’être en contact plus fréquent avec les patients (54,2%), suivis de la suppression des contraintes alimentaires (36,7%) et la gestion plus facile des comorbidités (25% ). 

Un schéma injectable non inférieur aux comprimés quotidiens

La question de l’efficacité a été très largement réglée par les études de phase II et III. Pour avoir été à l’hôpital Tenon impliqués dans les essais précoces de phase 2B, notamment l’essai LATTE 2, nous avons un recul important sur un petit nombre de patients qui reçoivent ces injections une fois par mois ou une fois tous les deux mois, depuis près de sept ans. Depuis, comme le résume la diapositive sur le développement clinique, plusieurs essais sont venus comparer l’injectable une fois par mois à l’injectable une fois tous les deux mois. 

Programme de développement clinique du cabotégravir et rilpivirine injectable (7 ans de recul)

L’injectable une fois par mois ou deux fois par mois est comparé à de multithérapies de différentes compositions prises quotidiennement per os. Actuellement, deux essais dits d’implémentation se poursuivent pour évaluer l’acceptabilité et la résilience dans le programme injectable mis en place dans différents pays. Pour tous ces essais, une non-infériorité a été établie par rapport aux régimes oraux quotidiens et le schéma une fois tous les deux mois s’est aussi trouvé non inférieur au schéma une fois par mois. C’est donc cette version une fois tous les deux mois qui a été retenue dans l’indication et dans l’autorisation française de mise sur le marché (AMMAMM Autorisation de Mise sur le Marché. Procédure administrative qui autorise un laboratoire pharmaceutique à commercialiser une molécule.
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).

En termes de tolérance, l’essai ATLAS-M rapporté à la CROICROI «Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections», la Conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes annuelle où sont présentés les dernières et plus importantes décision scientifiques dans le champs de la recherche sur le VIH.
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2021 par Jaegerh montre 21% de réactions au site d’injection. Mais dans 99% des cas, ces réactions à type de douleur, de nodule, de gêne, étaient de sévérité légère ou modérée avec une durée en médiane de trois jours. Une infime proportion de patients inclus dans cet essai a arrêté pour des raisons d’effets secondaires liés aux réactions d’injection intramusculaire ; injections qui, rappelons-le, se font en deux piqûres intramusculaires une fois tous les deux mois, une dans chaque fesse, aussi avec une technique particulière d’injection en Z pour l’un des produits (la rilpivirine) qui est assez visqueux.

Une certaine complexité pour la mise en place

Dans la stratégie thérapeutique actuelle, cette association d’injectables est censée apporter une simplification thérapeutique. Mais le patient ne peut pas s’administrer lui-même les deux produits et la mise en place induit une certaine complexité sur le terrain hospitalier pour les premiers mois, puis en ville pour ceux qui choisiront ce mode d’injection. C’est donc vraiment un circuit et un parcours patient qui associent la ville et l’hôpital.

Contrairement à ce qui se passait dans les essais, la phase orale est devenue «optionnelle», c’est-à-dire qu’on peut très bien passer directement du traitement classique par comprimés à la voie injectable. Ou alors, on peut passer par une phase appelée leading phase pendant laquelle, durant un mois, sont administrés le calbotégravir et la rilpivirine en comprimés pour éventuellement évaluer mieux la tolérance. Ensuite, une première série de deux injections est faite après 2 mois (M2), puis après 3 mois (M3). Puis, à partir de ce moment-là, deux injections seront faites tous les deux mois. La mise à disposition des injections et l’organisation en ville se fait à partir de M7. Les patients, de M1 à M5 et à partir de M7, ont donc la possibilité de rester à l’hôpital ou d’aller en ville. Les services hospitaliers s’efforcent de s’organiser  face à un flux important de demandes dans les hôpitaux de jour. Il existe une fenêtre de flexibilité de 7 jours par rapport à la date prévue de l’injection. Le schéma est résumé dans la figure ci-dessous.

Schéma du traitement injectable sur un an, depuis l'initiation du traitement à l'hôpital jusqu'au passage en ville optionnel

Une surveillance accrue nécessaire dans certains cas

La Haute Autorité de santé (HAS) recommande une certaine prudence dans le recours à cette combinaison injectable chez certains patients : on sait que les risques d’échappement virologique détectés, exceptionnels, sont liés à l’existence d’une mutation de résistance à la rilpivirine non détectée en revenant sur l’antériorité des génotypes de résistance du patient (génotype cumulé)  ou par un  test génotypique sur l’ADN proviral qui est un examen réalisé que dans certains laboratoires de virologie. Echappement associé aussi à la présence d’un certain sous-type de VIH A6/A1 très rare (< 5%) et à un indice de masse corporelle (IMC) supérieur à 30 chez le patient, plus fréquent. Si ce dernier n’est pas en soi une contre-indication, il implique que des dosages pharmacologiques soient effectués pour la rilpivirine après les premières injections sur les sujets obèses, puisqu’une concentration résiduelle de rilpivirine insuffisante 4 semaines après l’injection fait partie des facteurs associés à un risque d’échappement virologique. 

Rappelons également qu’il s’agit d’un traitement dit «de switch», et non de première intention, «chez les adultes sous traitement antirétroviral stable depuis au moins 6 mois ayant plus de 200 CD4 avec absence de résistance actuelle ou antérieure aux deux molécules incluses dans cette bithérapie injectable». Ce dernier point n’est pas forcément si simple que ça: Il faut connaître toute l’antériorité virologique des patients, souvent multitraités et/ou changeants de site. (Notons que c’était déjà le cas pour la rilpivirine en comprimé). Heureusement, en ce qui nous concerne dans le groupe hospitalier Sorbonne Université, nous avons la chance d’avoir accès à de la virologie de pointe (génotype sur plasma/PBMC) et/ou technique d’amplification type NGS), stratégies visant à détecter les résistances notamment à la rilpivirine archivée au niveau de l’ADN proviral chez les patients indétectables depuis des années.

Enfin, l’association n’est pas recommandée chez les femmes en âge de procréer et a fortiori chez les femmes enceintes. 

Cette nouvelle approche des traitements antirétroviraux est efficace, et attendue, semble-t-il. Reste à ce que tout cela s’organise en pratique non seulement à l’hôpital –dans un contexte de crise sanitaire–, mais aussi en ville, et que les personnes vivant avec le VIH s’en saisissent.

Des injectables attendus, selon une enquête de Aides

Lors du séminaire «Innovations Thérapeutiques & VIH, vers une révolution?» (cf vidéo ci-dessous), organisé en décembre 2021, Cynthia Lacoux de l’association Aides a présenté les résultats d’une enquête «flash» sur les «long lasting». Le but était de mieux évaluer l’intérêt suscité par les nouveaux traitements injectables chez 581 personnes vivant avec le VIH. Les participants étaient en majorité des hommes (79%) et des personnes nées en France (80%), d’une moyenne d’âge de 52 ans. Plus de 50% d’entre eux vivent avec le VIH depuis plus de 15 ans. Résultats: 48% des personnes se disent très intéressées par les injectables et 30% assez intéressées. Devoir se déplacer à l’hôpital est considéré comme la plus importante contrainte chez 45% des personnes. L’échantillon de personnes interrogées ne saurait être considéré comme représentatif de toutes les PVVIH, mais l’étude souligne une attente réelle chez certains patients. Interrogé dans Libération, Franck Barbier, responsable parcours et programme au sein de l’association, expliquait: «notre enquête montre que ce sont les plus jeunes et plus les femmes que les hommes qui se disent intéressés. Ça met en évidence le fait que le développement des médicaments ne peut pas être généralisé. Pendant des années, les traitements contre le VIH ont été faits sur des hommes blancs de quarante ans. Ensuite, on extrapolait ledit traitement au monde entier. Or, il faut raisonner en termes de population. Les injectables ne sont pas supérieurs aux comprimés, mais peuvent mieux correspondre à certaines personnes.» Le militant associatif reste néanmoins prudent face à cette nouvelle formulation: «Les laboratoires ne manquent pas de parler de révolution, mais c’est aux personnes de le dire. Ce qui est sûr, c’est que ce traitement constitue une amélioration en fonction des besoins et des modes de vie.» Les résultats de cette enquête sont également présentés dans le numéro 118 de Remaides, daté de décembre 2021.