Vienne 2010 — Raltegravir + IP : Une nouvelle stratégie antirétrovirale?

Ces résultats étaient très attendus, ce qui justifie que les données d’efficacité de ces deux nouvelles stratégies antirétrovirales soient communiquées lors de la conférence mondiale sur le sida, et non à la CROI. PROGRESS, soutenu par Abbott, est un essai comparatif étudiant raltegravir+lopinavir/norvir et SPARTAN, soutenu par Bristol Myers Squibb, étudie l’association raltegravir+atazanavir sans norvir.

Patients naïfs

Dans les deux cas, le bras comparatif est une trithérapie classique comportant l’inhibiteur de protéase en question (atazanavir/norvir ou lopinavir/norvir) et le Truvada® (Tenofovir Disoproxil Fumarate/Emtricitabine).

Dans les deux cas il s’agit s’asseoir des stratégies de bithérapies efficaces et permettant de se passer des inhibiteurs nucléosidiques (NRTINRTI Acronyme de «Nucleoside analog reverse-transcriptase inhibitors». Les inhibiteurs de la transcriptase inverse (aussi appelés RTI pour «reverse-transcriptase inhibitor») sont une classe d'antirétroviraux utilisés pour traiter les infections au VIH. Comme leur nom l'indique, les RTI inhibent l'activité de la transcriptase inverse, une ADN polymérase virale dont les rétrovirus ont besoin pour se reproduire.
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) ou des inhibiteurs non nucléosidiques (NNRTINNRTI Acronyme de «non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors». Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (NNRTI ou INNTI en Français) ont un effet inhibiteur direct sur la transcriptase inverse (TI) du VIH-1 en formant une liaison réversible et non compétitive avec l'enzyme. La nevirapine, la delavirdine et l'efavirenz sont des NNRTI.
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) de la transcriptase reverse. Utile sur le plan conceptuel, utile aussi pour les personnes atteintes qui présentent intolérance, résistance ou défiance vis-à-vis de ces classes thérapeutiques.

Les deux études s’adressent à des patients naïfs même si le rationnel cible clairement les 15 à 20% de patients qui présentent une toxicité au long cours des NRTI. Le point d’analyse majeur (primary endpoint) était la réponse virologique à la semaine 24 ou à la semaine 48 et si la bithérapie novatrice n’était pas inférieure en termes d’efficacité virologique à la trithérapie de référence.

Résultats

L’étude PROGRESS, conduite sur 206 personnes, montre très clairement que la bithérapie testée (Raltegravir+lopinavir/r) est non inférieure selon le terme consacrée à la trithérapie classique. Il n’a été observé aucune nouvelle mutation de résistance et ce dans aucun des deux bras. Il n’a pas été rapporté de différence en termes d’effets secondaires. La proportion de sujets ayant atteint l’objectif charge viraleCharge virale La charge virale plasmatique est le nombre de particules virales contenues dans un échantillon de sang ou autre contenant (salive, LCR, sperme..). Pour le VIH, la charge virale est utilisée comme marqueur afin de suivre la progression de la maladie et mesurer l’efficacité des traitements. Le niveau de charge virale, mais plus encore le taux de CD4, participent à la décision de traitement par les antirétroviraux.
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< 40 copies/ML était comme attendu élevé : 83,2% et 84,8% sans différence significative entre les deux bras de randomisation (p=0,850) et l’augmentation de CD4 de + 215 et + 245 CD4/mm3 (p=0,237). Clairement cette étude ouvre une nouvelle voie dans les stratégies antirétrovirales innovantes.

L’étude SPARTAN, conduite auprès de 94 personnes donne des résultats plus contrastés. L’étude a en effet  été arrêtée avant le stopping rule atteint à S24, par précaution, devant l’échec observé chez 6 patients dans le bras raltegravir+atazanavir  dont 4/63 (6,3%) montrait clairement un virus devenu résistant au raltegravir. Le taux de réponse virologique à S24 était néanmoins élevé (81% et 70,4%). Dans cette étude le taux d’hyperbilirubinémie à S24 était plus élevé dans le bras raltegravir+atazanavir et plus élevé que celui rapporté dans les études précédentes avec l’atazanavir.

Il est aussi à noter que les dosages plasmatiques réalisés chez quelques uns des patients inclus (N=12) révélaient des doses plasmatiques d’atazanavir  plus élevé que dans les études type CASTLE.

D’où une hypothèse qui méritera d’être infirmée ou confirmée: les doses retenues d’atazanavir (300mg X 2) peuvent avoir induit, du fait de l’intolérance, une mauvaise observanceObservance L’observance thérapeutique correspond au strict respect des prescriptions et des recommandations formulées par le médecin prescripteur tout au long d’un traitement, essentiel dans le cas du traitement anti-vih. (On parle aussi d'adhésion ou d'adhérence.)
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de l’atazanavir sanctionné par une barrière génétique faible du raltegravir… d’où résistance et échappement.

Dans les deux cas les associations de raltegravir et d’IP devront être prises en compte dans les prochaines réflexions de recherche thérapeutique.