Anticorps neutralisants en PrEP: le compte n’y est pas

Premier essai de PrEP à associer deux anticorps neutralisants à large spectre, CAPRISA 012C a suivi 1 023 jeunes femmes d’Afrique du Sud et de Zambie. Les injections semestrielles sont sûres, mais elles n’ont pas fait reculer l’incidence du VIH: 22 infections dans le groupe anticorps, 17 sous placebo. La raison tient dans un chiffre: 95% des virus isolés chez les participantes du groupe anticorps résistaient déjà à l’un des deux produits.

Par Gilles Pialoux, vih.org

L’intérêt des anticorps neutralisants à large spectre (bNAbs) est en théorie majeur: puissants, actifs à faible dose, généralement polyfonctionnels. Ils ont été découverts dans les années 1990 chez des personnes vivant avec le VIHVIH Virus de l’immunodéficience humaine. En anglais : HIV (Human Immunodeficiency Virus). Isolé en 1983 à l’institut pasteur de paris; découverte récemment (2008) récompensée par le prix Nobel de médecine décerné à Luc montagnier et à Françoise Barré-Sinoussi. dont le sérum neutralisait un très large éventail de souches, les «neutraliseurs d’élite». Les attentes sont énormes, aussi bien du côté du traitement et de la recherche sur la guérison que du côté de la prévention, dans une version à longue durée d’action. C’est cette seconde piste que l’essai CAPRISA 012C vient de mettre à l’épreuve, à Rio, le mercredi 29 juillet, dans la session d’abstracts choisis par les coprésidents de la conférence (AIDS 2026: Co-Chairs’ Choice), par la voix de Sharana Mahomed (Centre for the AIDS Programme of Research in South Africa).

Deux anticorps complémentaires, 1 023 participantes

CAPRISA 012C est le premier essai à évaluer une association de deux bNAbs en PrEPPrEP Prophylaxie Pré-Exposition. La PrEP est une stratégie qui permet à une personne séronégative exposée au VIH d'éliminer le risque d'infection, en prenant, de manière continue ou «à la demande», un traitement anti-rétroviral à base de Truvada®. Il a mesuré la sécurité et l’efficacité d’une dose fixe de CAP256V2LS administrée par voie sous-cutanée avec VRC07-523LS. Les deux anticorps ont été appariés pour leur complémentarité: CAP256V2LS, issu de la lignée CAP256-VRC26 identifiée chez une participante sud-africaine des cohortes CAPRISA, se fixe sur l’apex de la boucle V2 de l’enveloppe virale avec une puissance de neutralisation remarquable mais une couverture des souches limitée; VRC07-523LS cible le site de liaison au récepteur CD4 et neutralise un éventail de virus plus large. L’un pour la puissance, l’autre pour la couverture.

Le protocole, publié en 2023 dans BMJ Open, est celui d’un essai de phase 2 randomisé, en double aveugleDouble aveugle L'étude avec répartition aléatoire, randomisé ou en double insu (ou en double aveugle) est une démarche expérimentale utilisée en recherche médicale et pharmaceutique faisant que ni le patient ni le médecin ne sait quel traitement est pris : traitement A ou B, traitement A ou placébo. contrôlé par placeboPlacebo Substance inerte, sans activité pharmacologique, ayant la même apparence que le produit auquel on souhaite le comparer. (NDR rien à voir avec le groupe de rock alternatif formé en 1994 à Londres par Brian Molko et Stefan Olsdal.) Mille vingt-trois femmes de 18 à 30 ans ont été réparties à parts égales entre le bras anticorps (n = 512) et le bras placebo (n = 511), sur trois sites de recherche clinique: Thekwini à Durban et Vulindlela à Howick, en Afrique du Sud, tous deux opérés par le CAPRISA, et le site de Matero, à Lusaka, du Centre for Infectious Disease Research in Zambia (CIDRZ). Les participantes du bras actif ont reçu 1,2 g de chaque anticorps à l’inclusion, puis 600 mg de CAP256V2LS et 1 200 mg de VRC07-523LS toutes les 24 semaines. Les concentrations plasmatiques et génitales des deux anticorps ont été mesurées tous les trois mois. Le critère d’évaluation principal était la sécurité, les données d’efficacité présentées à Rio étant préliminaires: l’incidence du VIH a été comparée globalement, puis dans des sous-groupes définis par la sensibilité des virus à chaque anticorps (test TZM-bl, seuils respectifs de 0,1 µg/ml et 1 µg/ml), sur 36 des 39 virus isolés chez les participantes infectées.

Sûr, mais sans effet sur l’incidence

Les caractéristiques démographiques initiales et le recours à la PrEP orale étaient comparables dans les deux bras. Sept événements indésirables graves sont survenus dans le groupe anticorps, onze dans le groupe placebo. La fréquence des autres effets indésirables était équivalente, à l’exception des réactions locales au point d’injection, généralement bénignes mais plus fréquentes chez les femmes recevant les anticorps.

Le résultat d’efficacité, lui, est sans ambiguïté. L’incidence du VIH s’est établie à 2,61 pour 100 femmes-années dans le groupe placebo (17 infections sur 650 femmes-années) et à 3,38 dans le groupe anticorps (22 infections sur 651 femmes-années), soit un rapport des taux d’incidence de 1,29 (intervalle de confiance à 95%: 0,69-2,43). Aucun bénéfice, donc, et un intervalle de confiance qui admet aussi bien une incidence deux fois et demie plus élevée sous anticorps qu’une réduction de 30%. Ces 2,6 à 3,4 infections pour 100 femmes-années, chez des participantes qui avaient accès à la PrEP orale, disent au passage l’ampleur du besoin de prévention dans cette population.

Des virus déjà résistants

C’est le séquençage des virus qui donne l’explication. Dans le groupe placebo, 67% d’entre eux (10/15) résistaient à CAP256V2LS et 60% (9/15) à VRC07-523LS. Dans le groupe anticorps, ces proportions montent respectivement à 95% (20/21) et 81% (17/21). L’écart entre les deux bras est en lui-même un signal d’activité: les anticorps ont filtré les virus qu’ils savaient neutraliser et n’ont laissé passer que les autres. Les analyses de sous-groupes vont dans le même sens sans atteindre la significativité statistique: pour les virus sensibles à CAP256V2LS, le rapport des taux d’incidence tombe à 0,20 (0,02-1,71), et à 0,67 (0,19-2,36) pour ceux sensibles à VRC07-523LS.

Le scénario est connu. En 2021, les essais AMP (Antibody Mediated Prevention) avaient testé un anticorps unique, le VRC01, chez 4 623 participant·es: HVTN 704/HPTN 085 chez des hommes cisgenres et des personnes trans des Amériques et d’Europe, HVTN 703/HPTN 081 chez des femmes d’Afrique subsaharienne. Résultat: aucune efficacité globale (26,6% dans le premier essai, 8,8% dans le second, non significatifs tous les deux), mais 75,4% d’efficacité (IC à 95%: 45,5-88,9) contre les seuls virus sensibles au VRC01. Cinq ans plus tard, une association de deux anticorps plus puissants reproduit le même profil: ça fonctionne sur les virus sensibles, et il n’y en a pas assez.

«Adapter les bNAbs aux virus circulants»

Pour les auteurs, l’administration sous-cutanée à dose fixe de CAP256V2LS et de VRC07-523LS «s’est avérée sûre, mais inefficace pour réduire l’incidence globale du VIH». Une résistance aux anticorps plus élevée que prévu expliquerait ce manque d’efficacité, «car une tendance à la protection a été observée pour les virus sensibles à l’un ou aux deux bnAb». D’où leur recommandation pour la suite: il sera important, dans les futures études, «d’adapter les bnAb aux virus circulants».

Cette adaptation suppose de cartographier la sensibilité des souches locales avant même de choisir les anticorps à injecter. Un préalable qui laisse la PrEP par anticorps loin derrière les molécules à longue durée d’action: dans une population très proche de jeunes femmes d’Afrique australe et de l’Est, l’essai PURPOSE 1 n’avait relevé aucune infection sous lénacapavir injectable semestriel, contre 2,02 pour 100 personnes-années sous emtricitabine/ténofovir alafénamide par voie orale. Le rendez-vous semestriel que visait CAPRISA 012C existe donc déjà en prévention. Il est simplement tenu par une autre classe de molécules.

Références

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