MK-8527 : La PrEP orale mensuelle à l’essai

Vih.org — Le MK-8527 promet une PrEPPrEP Prophylaxie Pré-Exposition. La PrEP est une stratégie qui permet à une personne séronégative exposée au VIH d'éliminer le risque d'infection, en prenant, de manière continue ou «à la demande», un traitement anti-rétroviral à base de Truvada®. orale en une seule prise mensuelle. Qu’est-ce qui, dans cette molécule, rend possible un espacement aussi long entre les prises, là où la PrEP orale actuelle exige une prise quotidienne ou à la demande lors des rapports?

Martin Siguier — Le MK-8527 ou alimatravir® fait partie d’une nouvelle classe d’antirétroviraux : les inhibiteurs de la translocation de la transcriptase inverse. Une fois qu’on prend le comprimé, il est très vite absorbé et ensuite, il se concentre dans les cellules, notamment les lymphocytes, ce qui est évidemment intéressant dans le cadre de la PrEP contre le VIHVIH Virus de l’immunodéficience humaine. En anglais : HIV (Human Immunodeficiency Virus). Isolé en 1983 à l’institut pasteur de paris; découverte récemment (2008) récompensée par le prix Nobel de médecine décerné à Luc montagnier et à Françoise Barré-Sinoussi. Dans la cellule, la molécule va être triphosphaté. Cette transformation intracellulaire lui donne une demi-vie très longue. C’est pour cela que cette molécule permet d’espacer les prises de PrEP. Grâce aux précédents essais, notamment chez les primates non humains comme les macaques, avec des doses hebdomadaires, le laboratoire a pu déterminer les seuils de protection. À partir de ces doses hebdomadaires, les chercheurs ont ensuite extrapolé la dose mensuelle suffisante pour rester au-dessus de ce seuil.

Concrètement, comment se déroule la participation d’un volontaire à cette étude : que prend-il, à quel rythme, avec quel suivi ? Et pourquoi ce schéma en double aveugleDouble aveugle L'étude avec répartition aléatoire, randomisé ou en double insu (ou en double aveugle) est une démarche expérimentale utilisée en recherche médicale et pharmaceutique faisant que ni le patient ni le médecin ne sait quel traitement est pris : traitement A ou B, traitement A ou placébo. où chacun prend à la fois des comprimés quotidiens et un comprimé mensuel?

En Europe, très peu de centres participent à cette étude : trois centres parisiens, Tenon, Bichat et Saint-Louis, et un centre en Suisse. Nous sommes très satisfaits de pouvoir participer. Cet essai est lancé après l’essai EXPrESSIVE-10, qui portait la même étude mais chez les femmes cis, principalement au Kenya, en Afrique du Sud et en Ouganda et dont nous attendons encore les résultats. EXPrESSIVE-11, lui, est dédié aux hommes cis qui ont des rapports avec des hommes, aux femmes trans et aux hommes trans.

C’est une étude d’efficacité randomisée, en double aveugle contre placeboPlacebo Substance inerte, sans activité pharmacologique, ayant la même apparence que le produit auquel on souhaite le comparer. (NDR rien à voir avec le groupe de rock alternatif formé en 1994 à Londres par Brian Molko et Stefan Olsdal.) avec deux bras. Tous les participants prennent la même chose : un comprimé par jour, plus une fois par mois un comprimé différent. Le premier bras reçoit, dans son comprimé quotidien, du ténofovir et de l’emtricitabine (la PrEP classique), et une fois par mois un placebo de MK-8527. Dans le second bras, c’est l’inverse : les participants prennent tous les jours un placebo, et un comprimé mensuel qui est un comprimé de MK-8527. Comme c’est en aveugle, personne ne sait dans quel bras il se trouve.

C’est un essai assez engageant, parce qu’il faut prendre un comprimé par jour alors qu’on pouvait très bien être en PrEP à la demande avant d’entrer dans l’essai. Il est aussi très exigeant en termes d’agenda : il y a une visite par mois, sur 33 mois, ce qui augmente le nombre de visites par rapport au suivi classique de la PrEP orale quotidienne ou à la demande. De petits dédommagements sont proposés aux personnes participant à l’essai, au regard du temps investi.

Quel est le profil des volontaires et qui avez-vous cherché à inclure? Des utilisateurs de PrEP lassés de la prise quotidienne ou des personnes qui n’avaient jamais franchi le pas?

Notre centre a inclus 26 participants ce qui représente le nombre le plus important en France. Il y a eu un gros travail de l’équipe de recherche clinique, qui a constaté trois freins principaux au recrutement:

• On pourrait penser que le premier frein est le fait que c’est une étude d’efficacité : n’étant pas sûrs que cela fonctionne, certains préfèrent continuer la PrEP classique : « moi, je veux une PrEP qui marche ». C’est tout à fait entendable, mais ce n’était pas le premier motif de refus.
• Le principal frein, c’était l’agenda, avec les visites mensuelles. Nos participants sont une population assez classique de PrEP des grandes métropoles : des HSHHSH Homme ayant des rapports sexuels avec d'autres hommes.  plutôt très bien insérés socialement, avec des métiers prenants, pour qui venir une fois par mois est compliqué.
• Le troisième frein, c’est le passage en prise continue. Quelqu’un qui était en PrEP à la demande, précisément prescrite pour ne pas se surexposer inutilement aux médicaments, pouvait se dire: «je ne veux pas m’exposer inutilement à une prise continue», ce qui est le cas dans les deux bras de l’étude.

Donc, on le voit, ce ne sont pas des personnes lassées de la prise quotidienne. Ce sont plutôt des gens qu’on suit depuis longtemps, avec une vraie volonté de participer à la recherche, de faire avancer les choses. Beaucoup étaient rassurés par le fait qu’on avait déjà des données pharmacocinétiques chez les macaques. Aucune des personnes incluses n’était naïve de PrEP.

Je crois que tout dépend du pays où se déroule l’étude: là où l’accès aux soins et à la PrEP sont très difficiles, voire inexistants, il y aura des personnes naïves de PrEP en nombre parmi les participants. En France, dans un pays précurseur sur la mise à disposition de la PrEP, dans une grande métropole, ce n’est pas dans cette population que nous avons recruté.

Les profils qui se sont portés volontaires connaissent bien le VIH, vivent parfois avec des personnes vivant avec le VIH, et sont donc probablement moins dans la crainte de l’échec, tout en se disant, «dans le futur, un comprimé par mois, ça me dirait bien».

Entre la PrEP quotidienne, la PrEP à la demande et les injectables comme le cabotégravir ou, demain, le lénacapavir, qu’apporterait un comprimé mensuel ? Les participants ont-ils fait le parallèle avec la PrEP injectable?

Dans notre service (Tenon), nous avons une file active de 600 personnes sous PrEP orale classique. Quand la PrEP injectable a été autorisée et médiatisée, je pensais que nous recevrions un déluge de mails, mais pas du tout. Pour diverses raisons, je pense: une prise tous les deux mois, ça reste contraignant, et beaucoup de personnes n’aiment pas les injections.

En revanche, un comprimé par mois, c’est un mode de prise plus souple, qui ne demande pas d’aller voir un professionnel de santé pour chaque prise comme les injections : là, je passe à la pharmacie, j’ai mes comprimés sur moi, et même si je pars en vacances, je prends mon comprimé et je suis protégé. Le comprimé mensuel propose les avantages du longue durée d’action, mais avec une souplesse d’utilisation. L’injectable, ça reste un peu lourd : il faut faire une sérologieSérologie Étude des sérums pour déterminer la présence d’anticorps dirigés contre des antigènes. avant, avoir rendez-vous chez l’infirmière, repasser au laboratoire tous les deux mois. C’est le désavantage du cabotégravir par rapport au lénacapavir, qui propose une injection tous les six mois et qui devrait faire réfléchir beaucoup plus de monde.

La galénique est importante : les gens sont déjà habitués aux comprimés. Ils n’ont pas l’impression de s’infliger un acte supplémentaire ; ils se disent plutôt «je simplifierai mon schéma actuel». C’est vraiment la prise en main de sa protection par l’individu, sans intermédiaire pour la prise.

Le MK-8527 appartient à la même classe que l’islatravir, dont le développement en PrEP avait été interrompu après des baisses de lymphocytes. Qu’est-ce qui permet de penser que cette molécule échappera à cet écueil, et comment est-ce surveillé dans l’essai?

Cette molécule est effectivement une cousine de l’islatravir. Les risques spécifiques liés à son utilisation sont bien sûr évalués et surveillés dans toutes les études qui impliquent des molécules cousines de l’islatravir.

Une des hypothèses pour la baisse des CD4 constatée avec l’islatravir, c’est que, une fois dans la cellule et sous sa forme triphosphatée, il s’accumulait au point de devenir toxique pour la cellule et de la faire mourir. Or ce problème d’accumulation de la forme triphosphatée dans la cellule n’existe pas avec MK-8527.

La prise quotidienne dans les deux bras permet d’évacuer la question de l’observance et de mesurer l’efficacité «théorique» de la molécule. Mais quelles autres études faudra-t-il ensuite pour mesurer l’efficacité à l’usage d’une pilule mensuelle?

L’efficacité en vie réelle, c’est toujours un défi. Pendant les essais, les patients sont très encadrés : s’ils ratent une visite, on peut les rappeler. Pour l’efficacité en vie réelle, il faudrait soit une étude de suivi en ouvert, une open label extension de l’étude actuelle, où tout le monde est sous la nouvelle molécule et suivi, soit une cohorte de suivi institutionnelle, sur le modèle de PREVENIR (désormais terminée) ou de CaboPrEP (ANRS-MIE).

Dans tous les cas, la prise mensuelle change l’enjeu de l’oubli : rater une prise est plus lourd de conséquences que rater un comprimé quotidien. Cela demandera un travail de pédagogie et l’aide d’applis déjà utilisées par les personnes sous PrEP comme, MyPrEP ou ATPrEP. On peut être rassuré par ce qui se passe avec les longue durée d’action côté traitement : au début, on craignait beaucoup d’injections manquées chez les personnes vivant avec le VIH traitées par antirétroviraux injectables. En réalité, dans notre service, sur 300 ou 400 patients, seuls deux ou trois ont développé des résistances pour avoir manqué des injections. C’est toujours deux ou trois de trop, mais c’est peu.

Maintenant qu’on a plusieurs moyens de PrEP, on pourrait imaginer que les gens aient deux méthodes sur eux : une PrEP mensuelle et une ordonnance, du Truvada « au cas où », ceinture et bretelles. Et notre conseil habituel reste valable : si vraiment vous n’avez plus de PrEP, remettez des préservatifs temporairement.

À quelle échéance peut-on espérer des résultats, puis une éventuelle mise à disposition ? Et si l’efficacité est au rendez-vous, qu’est-ce que cela changerait pour l’objectif d’élargir la PrEP au-delà des publics qui l’utilisent déjà?

Chez nous, le recrutement, commencé au début de l’année et qui s’est étendu sur une période de 6 mois, est terminé.

Au niveau mondial, l’essai a commencé en juillet 2025 dans quelques pays mais le gros des inclusions s’est fait sur les quatre derniers mois, avec des pays d’Afrique subsaharienne, comme le Kenya, qui ont inclus beaucoup de participants. Les résultats ne devraient pas être présentés avant 2027 – 2028.  Ensuite viennent, si l’efficacité est démontrée, les dossiers d’agrément, puis la fixation du prix, qui peut prendre du temps comme on l’a vu avec le cabotégravir. L’horizon, c’est donc, si on est très optimiste, autour de 2030.

Un comprimé une fois par mois a le potentiel de convaincre beaucoup plus de gens qu’une injection tous les deux mois, c’est très adapté à la population de PrEP actuelle. Mais reste la question des nouveaux publics. On espère que toutes les formes longue durée d’action toucheront les populations à risque : les femmes, les personnes nées à l’étranger, les personnes très précaires. Il faut voir comment le comprimé s’articule avec la question du secret dans certaines communautés, ou avec des conditions de grande précarité, où les schémas oraux ne sont pas simples à tenir : quand on vit sous une tente, on a parfois d’autres soucis que le calendrier.

L’injectable a peut-être, là, un avantage : les personnes en grande précarité, ou avec une barrière de langue, peuvent être contentes d’avoir un soignant qui s’occupe d’elles, du suivi global et des problèmes sociaux. J’ai toujours pensé que la vocation des injectables était justement d’atteindre ces populations ; je ne sais pas si le positionnement du comprimé mensuel sera le même. Cela dépendra de l’efficacité, mais aussi du coût, qui sera déterminant dans le contexte budgétaire contraint qu’on vit.

Cette classe, ou ce médicament, est-elle aussi utilisée en traitement?

Il n’y a actuellement pas d’essai de cette molécule en traitement de l’infection par le VIH. En revanche, il y a des essais thérapeutiques en cours ou à venir, avec des combinaisons orales moins contraignantes (prises hebdomadaires par exemple). Dans les années qui viennent, il y aura des essais de longue durée d’action sous d’autres galéniques chez les personnes vivant avec le VIH.

Martin Siguier tient à remercier toutes les personnes sous PrEP qui ont accepté de participer à cet essai d’efficacité très engageant.