PTME - Deux situations extrèmes (2) — Femmes enceintes n’ayant pas besoin d’antirétroviraux: les réponses de Primeva

A-t-on besoin, connaissant la toxicité potentielle pour la mère et l’enfant de la combinaison zidovudine et lamivudine (AZT/3TC) d’utiliser la multithérapie recommandée par AZT/3TC/LPV/r (zidovudine, ­lamivudine et lopinavir boosté) pour contrôler la charge viraleCharge virale La charge virale plasmatique est le nombre de particules virales contenues dans un échantillon de sang ou autre contenant (salive, LCR, sperme..). Pour le VIH, la charge virale est utilisée comme marqueur afin de suivre la progression de la maladie et mesurer l’efficacité des traitements. Le niveau de charge virale, mais plus encore le taux de CD4, participent à la décision de traitement par les antirétroviraux. (CV) maternelle et prévenir la transmission mère-enfant (TME) du VIH ? Peut-on réduire le nombre de molécules sans ­augmenter le risque de transmission ? Peut-on, enfin, étudier la toxicité génétique et la toxicité mitochondriale chez l’enfant, en ­rapport avec l’exposition in utero aux analogues nucléosidiques?

Mené par l’Agence nationale de recherche contre le sidaSida Syndrome d’immunodéficience acquise. En anglais, AIDS, acquired immuno-deficiency syndrome. (ANRS) et la cohorte périnatale française (EPF), l’essai ANRS 135 PRIMEVA¹Tubiana R et al., « LPV/r Monotherapy during Pregnancy for PMTCT of HIV-1 : The ­PRIMEVA/ ANRS135 Randomized Trial, Pregnancy Outcomes », CROICROI «Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections», la Conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes annuelle où sont présentés les dernières et plus importantes décision scientifiques dans le champs de la recherche sur le VIH. 2011, Abstract # 125LB , ­multicentrique randomisé ouvert, comparait le traitement de référence par AZT/3TC/LPV/r à une monothérapie de LPV/r, tous deux débutés à 26 semaines d’aménorrhées (SA). Il portait sur des femmes enceintes vivant avec le VIHVIH Virus de l’immunodéficience humaine. En anglais : HIV (Human Immunodeficiency Virus). Isolé en 1983 à l’institut pasteur de paris; découverte récemment (2008) récompensée par le prix Nobel de médecine décerné à Luc montagnier et à Françoise Barré-Sinoussi. avec plus de 350 CD4/mm3 et une charge virale inferieure à 30 000 copies/ml, sans facteurs de risque de prématurité et jamais traitées en dehors de grossesses antérieures.

L’AZT en perfusion pendant l’accouchement  et la prophylaxie de l’enfant étaient recommandées dans les deux bras. La différence pour les nouveaux nés était donc l’exposition in utero aux analogues nucléosidiques. L’essai comportait le suivi du traitement maternel jusqu’à l’accouchement et le suivi des enfants jusqu’à l’âge de deux ans. Le critère principal d’évaluation, non comparatif entre les groupes, était la réduction de la charge virale maternelle à moins de 200 copies/ml à 8 semaines du traitement (environ 34 SA), l’effi­cacité étant validée si plus de 75 % des patientes randomisées en monothérapie répondent à ce critère. Les autres critères d’évaluation étaient la CV à l’accouchement, la CV dans les sécrétions vaginales, les concentrations plasmatiques et au sang de cordon du LPV et le taux de transmission du VIH.

Des résultats sur 105 mères

Les résultats présentés à la CROI concernaient 105 mères : 69 dans le bras LPV/r et 36 dans le bras trithérapie de référence. Les médianes de CV étaient respectivement de 2 950 et 2 928 copies/ml et les CD4 à 525 et 523/mm3.

En intention de traiter (ITT), les valeurs manquantes étant considérées comme des échecs, le taux de succès à S8 (CV < 200 copies/ml) était de 61/69, soit 88,4 % (IC95 78,4 – 94,9) avec 4 valeurs manquantes sur 8 échecs. Ce taux remplissant les conditions définies pour un succès (75 %, p < 0,042). A l’accouchement, en ITT, le taux de CV < 200 copies/ml dans le groupe monothérapie était de 91,3 % et celui des CV < 50 copies était de 79,7 %. On notera que la valeur maximale de CV à l’accouchement était à moins de 1 000 copies/ml (890). Pour le groupe traitement de référence, le taux de CV< 200 copies/ml à S8 en ITT était de 94,4 % et de 97 % à l’accouchement (pas significativement différent du groupe LPV/r, p=0,18 à S8, p=0,41 à l’accouchement). La différence est significative à l’accouchement pour le seuil de 50 copies (79,7 vs 97,2 % p=0,01) en ITT mais pas en per protocole (89,8 vs 100 % ; p= 0,09).

Pas de différences en termes d’issues de grossesse

A l’accouchement, en per protocole le taux de CV < 200 copies/ml est de 98,3 % en monothérapie et 100 % en multithérapie (p=1,0). On notera que les dosages de LPV/r résiduels à S8 étaient à 4 185 ng/ml (2 460-5 970) dans le groupe monothérapie et 3435 ng/ml (2 914 – 4 180) dans le groupe contrôle. On obtient donc des dosages plasmatiques satisfaisants en utilisant les doses standards (non majorées) de LPV/r au dernier trimestre de grossesse. On note malheureusement un enfant infecté dans le groupe de traitement de référence, malgré un bon contrôle virologique maternel (taux transmission : 2,8 % ; IC95 0,07 – 14,5) alors qu’aucune transmission n’est survenue dans le groupe monothérapie (taux transmission : 0 % ; IC95 0 – 5,2). Le faible nombre de sujets ne permet pas de comparer les deux groupes en termes de transmission.

En termes d’issue de grossesse, 105 enfants sont nés sans aucune différence entre les deux groupes de traitement en ce qui concerne la prématurité (10,1 et 11,1 % de naissances < 37 SA), le terme médian (39 SA), les modalités d’accouchement (5,7 et 5,9 % de césarienne programmée pour indication liée au VIH), ni en terme anthropométrique, poids, taille et périmètre crânien, pour les nouveaux nés. On note une différence significative de changement de traitement pour toxicité avec 4/36 (11,1 %) dans le groupe contrôle contre 1/69 (1,4 %) dans le groupe monothérapie (p=0,04) le taux d’hospitalisation était de 38,9 % pour le groupe contrôle et 26,1 % pour les mono­thérapies (p=0,19).

Ces résultats appellent plusieurs commentaires.

Questions de seuils

Concernant le design de l’étude, le choix du seuil de 200 copies /ml à 34 SA comme critère principal d’évaluation était basé sur les recommandations concernant les objectifs viro­logiques par rapport aux risques de transmission et les indications à une césarienne programmée prophylactique. Ce seuil est à 1 000 copies/ml aux Etats-Unis et à 400 en France. Par ailleurs, avec les taux de transmission très faibles obtenus actuellement sous traitement antirétroviral efficace, les données de la littérature ne montrent pas de différence significative de taux de transmission entre des femmes ayant des charges virales à l’accouchement < 200 ou < 50 copies/ml.

Quand initier le traitement?

Un autre point de discussion abordé concernait le moment d’initiation du traitement à 26 SA alors que des données postérieures à la réalisation de PRIMEVA montrent que la durée de traitement antirétroviral est un facteur de protection de la transmission²Warszawski J et al, « Mother-to-child HIV transmission despite antiretroviral therapy in the ANRS French Perinatal Cohort », AIDS (2008) ; 22:289-99.. Une étude cas/témoin a montré que la précocité du contrôle virologique pendant la grossesse était un facteur protecteur de la transmission dite « résiduelle » chez des femmes avec une charge virale < 400 copies/ml à l’accouchement³Tubiana R et al., « Factors associated with mother-to-child transmission of HIV-1 despite a maternal viral load <500 copies/ml at delivery: a case-control study nested in the french perinatal cohort (EPF-ANRS CO1) », Clin Infect Dis, 2010;50(4):585-96. Enfin, l’équipe EPF à également présenté un poster⁴ à cette CROI montrant des taux de transmission significativement inférieurs si les femmes débutent les ARV précocement, et des taux proches de 0 % pour les femmes ayant des charges virales indétectables aux seuils de 200 et de 50 copies à l’accouchement mais qui commencent les ARV avant la conception ou au premier trimestre de la grossesse. Dans ­PRIMEVA on avait choisi par prudence de débuter à 26 SA, soit deux semaines plus tôt que les recommandations de l’époque.

L’AZT indispensable?

Une question importante a été posée après la présentation : comment envisager la PTME sans l’AZT qui en est la base ? De fait, si les premiers essais, ACTGACTG Aids Clinical Trials Group, l’organisation américaine des centres de soins et d’essais cliniques sur le sida. https://actgnetwork.org/ 076 en particulier, avaient montré une protection extraordinaire pour 1994, le taux de transmission obtenu était de 7 %… Beaucoup mieux que 15 % certes, mais beaucoup moins bien que les moins de 1 % obtenus avec des HAART, voire moins avec des HAART tout au long de la grossesse4… L’effet protecteur de l’AZT monothérapie n’était pas lié à une baisse de la CV maternelle comme c’est le cas avec les multithérapies actuelles, voire avec la névirapine (avec ou sans AZT). On peut penser que si on utilise un ARV peu puissant, il faut que le fœtus en soit imprégné pour être protégé… Donc il faut un bon passage placentaire pour agir et donc… une exposition forte du fœtus aux toxicités des ARV.

Depuis cette époque et encore actuellement, il est parfois inscrit que tout traitement de la mère à visée protecteur de la transmission doit contenir de l’AZT. PRIMEVA évalue une autre approche, selon laquelle le facteur prépondérant de la protection de l’enfant est le contrôle de la CV maternelle plasmatique au long du 3e trimestre (impact de la durée), et si possible également au niveau génital. Si l’on obtient ce contrôle assez tôt dans la grossesse, il n’est sans doute pas nécessaire d’avoir un passage placentaire pour la protection du bébé. Conclusion : on pourrait utiliser des ARV puissants qui ne passent pas ou peu le placenta pour avoir une bonne protection de la transmission et une moindre toxicité pour le fœtus. Deux approches actuellement non dissociées puisque l’AZT fait encore partie du traitement recommandé en combinaison triple pendant la grossesse.

Démarrer plus tôt?

PRIMEVA est la première étude randomisée comparant le traitement de référence par AZT/3TC/LPV/r à un traitement simplifié de monothérapie de LPV/r. Pour la population sélectionnée, les pré-requis virologiques de protection de la transmission sont atteints (critère principal) et les données de tolérance et de toxicité chez la mère sont plutôt en faveur de la monothérapie, avec des données obstétricales et d’issue immédiate de grossesse rassurantes.

Quant aux résultats des études de toxicité chez l’enfant, ils sont très attendus car il n’existe pas d’analyse de toxicités mitochondriales et génétiques basées sur des populations randomisées d’enfants exposés/non exposés in utero aux analogues nucléosidiques. Enfin, si on considère cet essai comme un « proof-of-concept » de monothérapie d’IP/r pendant la grossesse, sans doute faudra-t-il, au vu des données récentes, envisager les suites avec des débuts de traitement plus précoces dans la grossesse, peut-être au début du deuxième trimestre.