CCR5 — Greffe de moelle et VIH : Quel intérêt thérapeutique ?

Le New England Journal of Medecine vient de publier l’article concernant la guérison d’une personne séropositive pour le VIH suite à une greffe de moelle osseuse. Cette nouvelle a donné lieu à beaucoup d’espoirs dans le monde du VIH, laissant espérer l’avènement de solutions thérapeutiques permettant de guérir demain les personnes atteintes du VIH. Cet élan doit cependant être modéré par les vraies conclusions que l’on peut tirer de cette histoire clinique, en rappelant le contexte et les risques liés à une greffe de moelle osseuse.

L’histoire clinique

Nous avions déjà discuté de ce cas sur notre site1 Hütter G, Nowak D, Mossner M, et al. Treatment of HIV-1 Infection by Allogeneic CCR5-∆32/∆32 Stem Cell Transplantation: A Promising Approach. Poster 719. CROI 2008. Un patient séropositif de 40 ans suivi à l’hôpital de La Charité à Berlin était atteint d’une leucémie aiguë myéloblastique (LAM). La LAM est une hémopathie sanguine proliférative (« un cancer du sang ») particulièrement grave avec un pronostic sombre bien en deçà de celui du VIH. Le seul traitement curatif de la LAM, qui atteint les cellules du sang produites au niveau de la moelle osseuse, est la greffe de moelle osseuse. Cette dernière nécessite la destruction de toutes les cellules sanguines et de la moelle osseuse afin de les remplacer par les cellules d’un donneur non atteint de la maladie (allogreffe de moelle osseuse). Le patient s’est donc vu présenté une allogreffe de moelle osseuse à l’aide de cellules appartenant à un donneur HLA-identique et étant homozygote pour la mutation CCR5-Δ32. Le choix d’un tel donneur permettait d’espérer protéger le patient contre le virus VIH.

La mutation du CCR5

Rappelons que l’entrée du virus du VIH-1 dans sa cellule cible nécessite la présence de son récepteur (la molécule CD4) et d’un ses corécepteurs cellulaire (CXCR4, et/ou CCR5 selon le type de virus). Une délétion (mutation) de l’allèle du CCR5 entraine la synthèse d’une protéine CCR5 tronquée non fonctionnelle. Chez les personnes homozygotes, cette anomalie génétique procure une résistance aux VIH-1 utilisant le corécepteur CCR5 (90% des virus transmis par voie sexuelle), mais pas contre le VIH-1 utilisant le corécepteur CXCR4 (minoritaires). Seul 1% de la population caucasienne est homozygote pour cette délétion. Chez les 15-20% étant hétérozygotes, la maladie est seulement ralentie.

Une charge virale indétectable

La greffe de moelle du patient a été précédée d’un protocole de chimiothérapie lourde (FLAMSA comprenant notamment la Fludarabine, l’Amsacrine et la Cytarabine). Le traitement antirétroviral a été arrêté avant la greffe. La greffe de moelle s’est passée pour le mieux, sans complication majeure. La mesure de la charge virale du patient par PCR (PCR ARN et PCR de l’ADN proviral) a été effectuée régulièrement. Les médecins ont observés une négativation de la charge virale chez ce patient non traité 68 jours après la greffe. Cette charge virale était toujours indétectable 285 jours après la greffe. L’ADN proviral était également indétectable dans une biopsie médullaire et une biopsie de la muqueuse rectale. Par contre le patient était toujours séropositif, c’est-à-dire qu’il avait toujours des anticorps contre le VIH circulant ce qui est normal étant donné son infection ancienne. L’indéctabilité du VIH n’est pas forcément synonyme de disparition complète du virus, ce dernier pouvant avoir survécu dans des sanctuaires. S’il est encore là, le virus ne semble plus pouvoir attaquer les CD4 et s’y répliquer et donc mettre le patient en danger face aux infections opportunistes.

Encourageant mais…

Ce cas clinique parait encourageant à première vue et doit, en effet, ouvrir la porte à une réflexion sur les thérapies ciblées sur le CCR5. Il ne doit pas, par contre, laisser penser que l’on peut extrapoler cette expérience d’allogreffe à d’autres personnes infectées par le VIH (en dehors des rares indications liés à des comorbidités comme c’était le cas ici). En effet, proposer une greffe de moelle aux personnes séropositives les exposerait à des risques bien plus élevés que les bénéfices qu’ils pourraient en retirer.

La greffe de moelle, un procédé dangereux

La greffe de moelle osseuse est un procédé thérapeutique extrêmement dangereux qui expose à un risque de mortalité élevé, à de multiples complications et peux détériorer de manière importante la qualité de vie.

Les étapes classiques d’une greffe de moelle osseuse sont d’abord d’administrer une chimiothérapie à forte dose au patient visant la destruction de toutes les cellules cancéreuses mais aussi saines du sang. La chimiothérapie peut être complétée par une radiothérapie du corps entier complétant la chimiothérapie dans la destruction des cellules du sang et de la moelle osseuse. Le patient se retrouve donc dans une situation d’affaiblissement extrême des ses protections immunitaires qui l’expose aux infections. Il doit être protégé de tout contact avec un agent infectieux. Vient ensuite le prélèvement des cellules chez le donneur par une prise de sang particulière. Les cellules du donneur sont alors transfusées au receveur comme lors d’une transfusion sanguine. Les cellules colonisent alors la moelle osseuse qui a été déserté par les cellules détruites par la chimio-radiothérapie. Quand tout se passe bien, ces nouvelles cellules commencent à produire des cellules sanguines dans les semaines qui suivent ce qui traduit le succès de la greffe.

Des complications majeures

En plus du risque de rejet de la greffe elle-même, l’allogreffe de moelle expose à trois grands types de complications majeures et fréquentes. 

La première complication est la maladie du greffon contre l’hôte. Cette dernière est due à une attaque des cellules de l’organisme par les cellules du greffon qui ne les reconnaissent pas comme de leurs. Elle entraîne notamment des atteintes cutanées et digestives. On tente de la prévenir en privilégiant les donneurs HLA-identiques et en administrant des traitements immunosuppresseurs au patient.

Ensuite, il faut considérer le risque de maladie veino-occlusive du foie liée à une obstruction des petites veines hépatiques pouvant entrainer un dysfonctionnement du foie.

Enfin, le patient est exposé aux risques infectieux liés à son immunodépression secondaire à la chimio-radiothérapie et aux traitements immunosuppresseurs. Au cours du premier mois il est exposé aux infections bactériennes (infection pulmonaire, septicémie, légionelloses…) et fongiques (Candida et Aspergillus).

Mortalité élevée, effets secondaires importants

Il est également exposé aux infections liées à l’herpès. Après le deuxième mois, il est exposé au risque d’infection pulmonaire lié au virus CMV ou aux champignons. La greffe peut également révéler des infections latentes comme la tuberculose. Les infections fongiques font partie des plus graves. Parmi les patients atteints d’aspergillose invasive ou de candidose invasive après une greffe de moelle, la mortalité s’élevait respectivement à 69% et 36% dans une étude récente2 Papper et al. ICAAC 2003 Chicago. Abstract N° M-1010.

Au total, l’allogreffe de moelle est responsable d’une mortalité de plus de 10% des patients.

En plus des risques graves décrits, le patient subit les effets secondaires de la chimiothérapie : perte de cheveux, nausées, vomissements, diarrhée, portante, assèchement des muqueuses, anorexie,… De plus les patients allogreffés doivent être suivis très régulièrement une fois la greffe réussie.

Si le cas clinique qui nous est actuellement présenté est séduisant, il faut savoir qu’il y a eu des précédents où les patients séropositifs greffés pour leucémie n’ont pas survécu.

Les difficultés à trouver un donneur CCR et HLA identique

Pour rendre les probabilités de succès de la greffe de moelle osseuse optimales (éviter le rejet), il faut trouver un donneur qui soit HLA-identique au receveur, c’est-à-dire qui présente des caractéristiques génétiques proches du receveur. Cette première condition est déjà difficile à remplir car les donneurs HLA-identiques sont rares. Ils sont le plus fréquemment retrouvés dans la famille du malade.

On a vu d’autre part que la mutation du gène codant pour le récepteur CCR5 n’est présente que chez 1% de la population caucasienne, ce pourcentage se réduisant probablement drastiquement quand on se limite aux personnes HLA-identiques.

Ceci représente une raison de plus pour poser un regard critique sur cette nouvelle.

Au total, si cette histoire clinique est un élément nouveau et encourageant dans la recherche contre le VIH, il ne doit pas être interprété à tort comme une solution directe à la guérison de l’infection par le VIH. L’information apportée vise à en prendre conscience des risques importants que représente une greffe de moelle, afin de comprendre que la balance bénéfice-risque permet d’exclure l’idée de l’utiliser comme traitement.

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