Comparative effectiveness of first-line antiretroviral therapy regimens: Results from a large real-world cohort in Brazil after the implementation of Dolutegravir

M.V. Meireles, A.R. Pascom, F. Perini, F. Rick, A. Benzaken, Brazil

Le Brésil doit prendre en charge près d'un million de personnes infectées par le VIH , dont une forte majorité d'hommes. Compte tenu des structures sanitaires du pays, de sa taille et de la volonté de l'état de donner un accès aux ARV à tous, les instructions de miese sous traitement sont "normalisées": jusqu'à une période récente, le traitement de 1ère ligne était systématique EFV /3TC/TDF sauf contre indication spécifique. Le Brésil a été le premier pays à introduire une recommandation d'utilisation d'une anti-intégrase, le dolutegravir, en 1ère ligne, associé également au 3TC et TDF.

Une analyse rétrospective du succès virologique des deux programmes successifs a été menée. Bien qu'elle ne soit pas dénuée de tout biais, cette analyse retrouve une efficacité supérieure du régime avec dolutegravir de l'ordre de 42% (85% de CV indétectables contre 78 %) par rapport au régime de base avec EFV, voire jusqu'à 150% plus efficace quand on le compare à des régimes avec antiprotéases. L'un des biais potentiels est que l'EFV reste indiqué dans les co-infections tuberculose, qui sont intrinsèquement plus à risque d'échec virologique.

Simplification to dolutegravir monotherapy is non-inferior compared to continuation of combination antiretroviral therapy in patients who initiated combination antiretroviral therapy during primary HIV infection: A randomized, controlled, non- inferiority trial

D.L. Braun, T. Turk, B. Hampel, C. Grube, P. Schreiber, M. Greiner, D. Steffens, F. Tschumi, C. Bayard de-Torronté, C. Depmeier, K. Metzner, B. Bertisch, J. Böni, R. Kouyos, H. Günthard, for the Zurich Primary HIV Infection Study, Switzerland

Compte-tenu des données négatives concernant la monothérapie de dolutegravir, il apparaît difficile de proposer de nouveaux essais dans le domaine. Néanmoins, les caractéristiques intrinsèques des personnes traitées au cours de la primo-infection , et notamment un réservoir ADN potentiellement plus bas que la moyenne, pourraient en faire de bon candidats à une simplification "extreme".
Une étude randomisée (2:1 - DTG monothérapie versus poursuite du traitement en cours) a donc été menée chez 101 patients traités dans les 6 mois suivant la primo infection et ayant une charge virale indétectable depuis plus de plus d'un an et pas d'antécédents d'échecs ou de résistance virale. En pratique, il n'y a qu'un seul échec, dans le groupe DTG monothérapie, mais correspondant à une violation majeure de protocole. Ce patient a de nouveau une CV indétectable et pas de résistance virale après reprise d'une trithérapie  DTG-3TC- ABC . Tous les autres patients gardent une CV indétectable à S48, il y a une petite diminution du réservoir ADN dans les deux populations, et aucun patient dans les deux groupes n'a de VIH détectable dans le LCR à J0 et à S48.

(NDR : la petitesse de l'échantillon et le faible recul, 48 semaines, doivent néanmoins nous rendre prudent sur la "généralisation" de cette simplification, qui ne concernerait de toute façon qu'une très faible partie de nos files actives…et les données de l'étude MONCAY présentée un peu plus loin montrent l'importance de disposer de données un epu plus long terme…).

Dolutegravir monotherapy versus dolutegravir/ abacavir /lamivudine for HIV-1- infected virologically suppressed patients: Results from the randomized non-inferiority MONCAY trial L

Hocqueloux, C. Allavena, T. Prazuck, L. Bernard, S. Sunder, J.-L. Esnault, D. Rey, G. Le Moal, M. Roncato-Saberan, M. André, E. Billaud, V. Avettand-Fènoël, A. Valéry, F. Raffi, J.-J. Parienti, MONCAY Study Group, France

L'essai MONCAY a été mené dans 9 centres français comparant chez des patients ayant une charge virale indétectable, un changement de traitement pour une monothérapie de dolutegravir ou une trithérapie DTG-ABC-3TC : 80 patients ont été randomisés dans le groupe trithérapie et 78 dans le groupe monothérapie. A SS24, on ne retrouve pas de différence entre les deux bras, mais  lors de l'analyse intermédiaire menée sur les données de S48, le comité indépendant a demandé un arrêt de l'essai et le passage de tous les patients en trithérapie. En effet, alors qu'il n'y avait aucun échec dans le groupe trithérapie, on retrouve 7 échecs dans le groupe monothérapie, dont 2 avec une émergence de résistance virale. Les facteurs d'échecs retrouvés en analyse multivariée sont la présence de CD4 bas au screening et la présence d'un signal ARN positif malgré la charge virale indétectable. Il apparaît donc une nouvelle fois que la monothérapie de DTG n'est pas adaptée à une population qui ne serait pas "ultra-sélectionnée" (NDR: en sachant que dans ces essais de monothérapie DTG, la population est déjà "super-sélectionnée" !).

A phase 3b, open-label, pilot study to evaluate switching to elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide (E/C/F/TAF) in virologically- suppressed HIV-1 infected adult subjects harboring the NRTI resistance mutation M184V and/or M184I (GS-US-292-1824)

I. Perez Valero, J.M. Llibre, A. Lazzarin, G. Di Perri, F. Pulido, J.-M. Molina, S. Esser, I. McNicholl, R.-P. Lorgeoux, N. Margot, Y. Shao, D. Piontkowsky, M. Das, R. Haubrich, Spain

Dans cette toute petite étude prospective, on se repose l'éternelle question… chez des patients ayant une charge virale indétectable sous trithérapie avec 3TC ou FTC et ayant un antécédent connu de mutation M184V, celle-ci impacte-t-elle l'efficacité d'un changement de traitement contenant toujours l'une de ces deux molécules. Le début de réponse est plutôt négatif : pas d'impact mis en évidence, 100% des patients passés au régime elvitegravir/cobicistat/FTC/TAF gardent une CV indétectable à S12 et S24… (NDR : il n'est pas certain que ce soit le régime le plus indiqué dans une situation de ce type, alors que l'on essaie aujourd'hui de se passer au maxium des boosters… l'enseignement intéressant de l'étude est que seulement la moitié des génotypes ADN retrouvent les mutations en question, alors que l'on sait qu'elles ont été présente à un moment ou un autre de l'histoire thérapeutique de ces patients).

Non-inferior efficacy of dolutegravir (DTG) plus lamivudine (3TC) versus DTG plus tenofovir/emtricitabine (TDF/FTC) fixed-dose combination in antiretroviral treatment-naïve adults with HIV-1 infection - 48- week results from the GEMINI studies

P. Cahn, J. Sierra Madero, J. Arribas, A. Antinori, R. Ortiz, A. Clarke, C.-C. Hung, J. Rockstroh, P.-M. Girard, C. Man, J. Sievers,  A. Currie, M. Underwood, A. Tenorio, K. Pappa, B. Wynne, M. Gartland, M. Aboud, K. Smith,  Argentina

Les études Gemini 1 et 2 menées par ViiV healthcare explorent la possibilité d'utiliser une bithérapie DTG/3TC versus trithérapie chez des patients en initiation de traitement antirétroviral (NDR : ViiV a eu l'intelligence commerciale de se comparer à une trithérapie avec TDF et non a sa trithérapie DTG-3TC-Abacavir…). La force de l'essai est d'avoir inclus près de 1500 patients avec un suivi prévu au dela de 144 semaines. Les résultats présentés ici sont ceux des deux études, à 48 semaines : on retrouve 93% (trithérapie) et 91% (DTG-3TC) de CV indétectable à 48 semaines (respectivement 4 et 6 échecs virologiques, sans émergence de résistance virale), avec une non-infériorité confirmée de la bithérapie. A noter que l'on ne retrouve pas de différence d'efficacité en fonction du niveau de charge virale, seule une méthode statistique (snapshot) montre des résultats en défaveur de la bithérapie chez les aptients ayant des CD4<200 à l'inclusion. Concernant les effets secondaires, on retrouve les classiques marqueurs biologiques osseux et rénaux en défaveur du TDF (avec une diminution du DFG de 15% pour le bras avec TDF et de 12% dans le bras bithérapie). En pratique, la bithérapie pourrait éventuellement être utilisée d'emblée, avec peut être une petite précaution chez les patients ayant des CD4 bas…

Non-inferior efficacy for darunavir/ritonavir 400/100 mg once daily versus lopinavir/ritonavir, for patients with HIV RNA below 50 copies/mL in South Africa: The 48-week WRHI 052 study

F. Venter, M. Moorhouse, S. Sokhela, E. Maharaj, G. Akpomiemie, B. Simmons, C. Serenata, A. Hill. South Africa

Le coût du darunavir (c'est l'antirétroviral dont la production est la plus onéreuse) le rend peu accessible dans les pays à ressources limitées, alors que c'est l'antiprotéase la plus utilisée dans les pays industrialisés, essentiellement pour des questions de meilleur rapport tolérance/efficacité. Cette étude prospective a comparé deux traitements de relais chez des patients sous trithérapie avec lopinavir/r et ayant une charge virale contrôlée depuis au moins deux mois : 300 patients ont été randomisés soit dans un bras "poursuite du même traitement avec LPV/r", soit pour un changement du lopinavir/r vers  "darunavir/r 400/100". Ce choix d'une faible dose de DRV/r vient d'études antérieures montrant, chez des patients à charge virale indétectable, d'une non-inferiorité de la moindre dose. A. S48, on ne retrouve aucune différence , avec globalement 95% de charges virales restant indétectables dans les deux bras, confirmant l'efficacité (et la bonne tolérance) de la faible dose de DRV/r. (NDR : Ce résultat est encourageant, et sera a replacer dans un contexte de modification des stratégie antirétrovirales si l'on confirme le passage des ani-intégrases en 1ère ligne avec le dolutegravir).

 

Le Dr Cédric Arvieux couvre la Conférence d'Amsterdam 2018 sur le site du Corevih-Bretagne. Nous reproduisons ce texte avec son aimable autorisation.