SWITCH TO BICTEGRAVIR/F/TAF FROM DTG AND ABC /3TC
Jean-Michel Molina, France

Le bictegravir est un nouveau inhibiteur d'intégrase, actuellement disponible sous forme combinée avec le TAF et l'emtricitabine. Il n'a pas besoin d'être boosté. Trois études chez les patients naifs d'ARV montrent une très bonne efficacité. 

Dans cette nouvelle étude, le but est de comparer en double insu le Bictegravir/FTC/TAF (un cp/j) à la poursuite d'un régime par dolutegravir/ABC/3TC (un cp/j), chez des patients ayant déjà une CV contrôlée, une clearance >50 ml/min. L'étude s'est déroulée aux USA, Europe et Australie, 563 patients ont été randomisés.

A S48, on ne retrouve pas de différence d'efficacité entre les deux bras (un patient avec CV > 50 dans le groupe DTG/ABC/3TC et 2 dans le groupe B/F/TAF, sans émergence de résistance pour ces trois patients).

Il y a très peu d'arrêt pour toxicité, et les effets secondaires cliniques liés aux traitements sont modérés, un peu plus importants dans le groupe DTG. On ne retrouve pas de différence en terme de protéinurie, et une petite altération du DFG sous DTG en rapport avec l'effet inhibiteur de la réabsorption de la créatinine. Aucun effet spécifique dans le domaine des lipides.
En conclusion, à S48, pas de de différence observée entre les deux bras, la tolérance du B/F/TAF paraît aussi bonne que celle du DTG/ABC/3TC1.

IMPACT OF RALTEGRAVIR INTENSIFICATION OF FIRST-LINE ART ON IRIS IN THE REALIT Y TRIAL
Diana Gibb , UK

REALITY est un essai très ambitieux. Il s'agit d'une étude de trois paramètres avec une triple randomisation:

  1. adjonction du raltegravir à une trithérapie de base par un INNTI et 2 INTI ;
  2. adjonction d'une prophylaxie renforcée des IO par rapport à la prophylaxie recommandée par l'OMS
  3. supplémentation alimentaire versus alimentation basique.

Une première partie a été publiée montrant la supériorité de la prophylaxie renforcée; REALITY a également montré une diminution plus rapide de la CV dans le bras renforcement de la trithérapie par du raltegravir mais pas d'effet sur la mortalité ou sur les évènements OMS 3/4.

Pour la partie de l'étude présentée ce jour, 1805 personnes infectés (adultes et enfants, mais seulement 4% d'enfants en pratique) par le VIH ont été randomisées 1:1 pour un traitement INNTI/2INTI versus  INNTI/2INTI +raltegravir, dans 8 centres de prise en charge en Afrique de l'Est et australe. Les CD4 de bases sont très bas à l'inclusion (environ 30/mm3 dans les deux bras).

La CV baisse plus vite dans le bras trithérapie + raltegravir que dans le bras trithérapie seule (71,9% versus 51,7% à S8). A S24, la mortalité est similaire dans les deux bras (10.9 et 10.2 %). Il n'y a pas de différence en terme d'IRIS (4% dans le groupe RAL et 3,2% dans le groupe standard), et pas de différences également pour les IRIS fatal/Non fatal.

La seule différence que l'on retrouve, en terme d'IRIS dépend du bras de randomisation concernant le prophylaxie des IO et sur le niveau de base de CD4 qui sont prédictifs de la mortalité: les patients qui sont dans le bras "prophylaxie renforcée des IO" ont deux fois moins d'IRIS, et les patients ayant des CD4 très bas à l'inclusion en ont plus.

En conclusion, les  données de REALITY sont très rassurantes quant aux passages des anti-intégrases en première ligne. Bien que la CV baisse plus vite, il n'y a pas plus d'IRIS avec le rajout de l'anti-intégrase. Les taux d'IRIS sont plus faibles que dans certaines études antérieures, et il est possible que certains IRIS aient mal été classifiés. Chez les patients aux CD4 très bas notamment, une prophylaxie renforcée pourrait limiter le nombre d'IRIS et la morbi-mortalité 2

HAIR ANTIRETROVIRAL LEVELS STRONGLY PREDICT VIROLOGIC OUTCOMES IN ACTG 'S A5257 TRIAL
Monica Gandhi, USA

Les cheveux ont l'avantage de donner une vision plus régulière de l' observance des ARV, les cheveux occipitaux poussant au rythme moyen d'un cm par mois. L'avantage est également de permettre une conservation prolongée à température ambiante. Dans l'essai ACTG A5257, trois régimes de traitements étaient comparés (à base d'IP, de INNTI ou d'Inhibiteur d'intégrase) et avaient montré une supériorité du bras inhibiteur d'intégrase.

Dans cette étude, le recueil des cheveux a été rajouté en cours de route, avec une acceptabilité assez moyenne (55%, contre 90% dans d'autres études).

Le taux d'échec à 3 ans est très corrélé à la concentration capillaire : 3% , 6% et 26% d'échec pour les concentration hautes, moyennes et basses.  Une CV plus élevée au départ, être afro-américain et d'un niveau d'éducation scolaire faible sont les facteurs prédictifs également retrouvés.

Une analyse unique de la concentration capillaire n'est probablement pas suffisante, et la question posée est de savoir dans quelles conditions cette mesure capillaire peut être utilisée en pratique : dosage précoce pour détecter des patients peu adhérent pour leur proposer un programme renforcé d'ETP ?  Recueil uniquement dans le cadre de la recherche pour réaliser les corrélations observance/efficacité ? L'une des difficultés technique et qu'il existe encore un délai assez important entre collecte des cheveux et rendu du résultat…

TENOFOVIR DIPHOSPHATE IN DRIED BLOOD SPOTS IS A STRONG PREDICTOR OF VIRAL SUPPRESSION
Jose R. Castillo-Mancilla, USA

Concentration capillaire (Photo: Cédric Arvieux.)

Dans cette cohorte de 532 patients (1198 personnes/visites), la plupart des patients sont sous traitement de plus de 6 mois, avec différents types de régime thérapeutiques. La concentration en TDF est mesurée sur un petit "punch" de 2 mm de buvard de recueil sanguin. Les concentrations sont plus élevées chez les personnes ayant de faibles IMC,  quand il y a un booster, à l'inverse elles sont basses quand le traitement est très récent (<1 mois) ou chez les afro-américains.

Il existe une nette corrélation entre la concentration en TDF dans les buvard et l'efficacité antivirale. Chez les patients dont la concentration est < 350 fmol/punch, seul 4% ont une CV indétectable, alors qu'elle est de 75 et 79% pour les concentrations les plus élevées (1250-1849 et > 1850 fmol/punch). A noter que la différence entre les 2 concentrations les plus élevées reste significative, et qu'il y a donc un avantage en terme d'efficacité antivirale à avoir des concentrations élevées.

Lorsque l'on compare l'observance annoncée par les patients, le dosage sanguin est mieux corrélée à la CV qu'à l'auto-évaluation de l'observance.

MULTIPLE DAILY DOSES OF MK-8591 AS LOW AS 0.25 MG ARE EXPECTED TO SUPPRESS HIV
Randolph P. Matthews, USA (MSD)

Le MK-8591 est un inhibiteur nucléosidique de la translocation de de la transcriptase, qui a besoin d'être triphosphaté comme tous les nucléosides. Son potentiel antiviral est important, et on retrouve une efficacité avec des concentrations intracellulaires aussi basse que 0.05 pmol/106 cellules.

Sa longue demi vie permettrait une administration journalière.

Une première étude de phase 2 en insu a été menée avec 5 mg pendant 42 jours (pour l'analyse de la tolérance), 0,25 mg ou 0,75 mg pendant 28 jours (pour l'analyse de l'efficacité). Dès le 1er jour, la cible de 0.05 pmol/106 cellules est atteinte, même avec la faible dose de 0.25 mg/j. Les concentrations rectales et vaginales à l'équilibre sont également supérieures aux concentrations cibles. La tolérance pour les trois doses est bonne, y compris pour celle de 5 mg/j (200 fois supérieure à la concentration la plus basse paraissant efficace).

COMPARATIVE LYMPHOID TISSUE PHARMACOKINETICS (PK) OF INTEGRASE INHIBITORS (INSTI)
Courtney V. Fletcher, USA

Les études  de la concentration des ARV dans le tissu lymphoïde montrent que l'on peut catégoriser les molécules en fonction de leur concentration dans les tissus lymphoïdes.

Cette étude a comparé les concentrations dans le tissu lymphoïde des 3 anti-intégrases actuellement disponibles. Le quotient inhibiteur dans le tissu lymphoïde a été calculé pour chacune des anti-intégrases.

Trente quatre patients ont déjà complété l'étude, 11 sous DTG, 17 sous EVG/cobi et 6 sous RAL.

Les quotients inhibiteurs (QI) sériques calculés sont de 17 pour le DTG, 10 pour l'EVG et 8 pour le RAL. Dans les PBMC, les QI des trois anti-intégrases sont 6 fois supérieurs aux IC90-95. Les QI dans les tissus lymphoïdes sont inférieurs aux PBMC, sauf pour les tissus rectaux et iléaux. Dans les ganglions, seul l'elvitégravir a un QI > 1. En terme de concentrations ganglionnaire, on retrouve la classification suivante : EVG > DTG > RAL.

RIFAMPIN EFFECT ON TENOFOVIR ALAFENAMIDE (TAF) PLASMA/INTRACELLULAR PHARMACOKINETICS
Maddalena Cerrone, USA

Dans une étude récente, une co-administration du TAF et de la rifampicine montrait une diminution de 24% des concentrations de TAF, tout en restant au dessus des taux recommandés pour une efficacité clinque.

L'objectif de cette étude est d'aller plus loin dans les études d'interaction entre les deux molécules, chez 21 volontaires sains.

Les sujets recevaient du TAF ou TAF/FTC  pendant 28 jours, puis associé à la rifampicine.

La Cmax du TAF est diminué de plus de 55% après adjonction de la rifampicine, et la concentration du métabolite actif TDF-DP de 36%, mais cette dernière reste 76% plus élevée que celle que l'on obtient habituellement avec le TDF seul.

Les concentrations de la FTC ne sont pas affectées. La tolérance est bonne3.

SYSTEMATIC VS TEST-GUIDED TUBERCULOSIS TREATMENT: DATA OF THE STATIS RANDOMIZED TRIAL
François-Xavier Blanc, France

L'essai ANRS 12290/STATIS compare deux méthodes de réduction de la mortalité liée à la tuberculose chez les patients infectés par le VIH : utiliser de nouveaux outils de détection (test urinaire LAM ou TB-Xpert) et ne traiter que ceux qui sont détectés positifs, ou traitement systématique de tous les patients très immunodéprimés. STATIS se déroule dans 6 centres de 4 PED (Côte d'Ivoire, Ouganda, Vietnam et Cambodge), concerne les patients ayant des CD4 < 100, n'ayant pas reçu de traitement anti-TB dans les 5 ans précédant et naïfs d'ARV : 1050 participants ont été inclus et l'analyse à S24 est disponible pour 1047 patients (3 patients avaient déjà été traités par ARV qui étaient un critère de non inclusion et ont donc été exclus de l'analyse).

Les CD4 médian sont à 30,  70% des patients ont des CD4 < 50.

Lorsque l'on compare les deux stratégies, il n'y a pas de différence en terme de morbi-mortalité (établi sur le décès  ou la survenue d'une infection bactérienne sévère, environ 8% dans chaque bras à S24)), mais il y a par contre nettement plus d'effets secondaires dans le bras traitement systématique (OR = 2,10 (1,80 - 4,04 pour les effets secondaires de grades 3-4);  5% des patients du bras "traitement systématique"  doivent arrêter leur TTT anti-TB au cours des 24 semaines du fait d'effets secondaires.

En pratique, la stratégie de dépistage renforcé permet d'obtenir d'aussi bons résultats que la stratégie traitement systématique, mais avec des effets secondaires moindres, elle doit donc être privilégiée, sous réserve de la confirmation des résultats à S48.

RESULTS OF ACTG A5288: A STRATEGY STUDY IN RLS FOR 3RD-LINE ART CANDIDATES
Beatriz Grinsztejn, USA

ACTG A5288: Incidence cumulée des échecs virologiques

L'essai ACTG A5288 est une étude de stratégie de 3ème ligne menée dans 10 pays à ressources limitées. Elle comporte 4 cohortes, dépendante de l'analyse génotypique du virus isolé au moment d'un échec de traitement de 2nde ligne.

La cohorte A est constituée de patients dont le virus ne présente pas de résistance au LPV/r et est susceptible à plus d'un INTI : ces patients poursuivent leur traitement de 2nde ligne sans changement. Cohorte B : résistance au LPV/r mais susceptible au DRV/r et à l'etravirine (ETR) et n'ayant jamais reçu de RAL : randomisation 1:1 avec B1 (meilleure INTI disponible, RAL et DRV/r), B2 (ETR, RAL et DRV/r) et B3 (patients HBV+, DRV/R, RAL et TDF/FTC); Cohorte C: résistance au LPV/r et à l'ETR, susceptible au DRV/r et pas de prise de RAL antérieure: mise en route d'un traitement à base du meilleur INTI disponible + DRV/r et RAL et enfin cohorte D qui sont tous les patients n'ayant pas les critères d'une des trois cohortes précédentes : ils sont mis mis sous le meilleur régime personnalisé à partir des traitement locaux et ceux de l'étude (DRV, RAL et ETR).

Données à l'inclusion : la CV médiane est de 4.0 log; 62% des patients avaient une résistance aux NRTI, avec moins de 5% de K65R; 64% de résistance aux INNTI et 36% de résistances aux IP.
Au total, 64% des patients ont une CV ≤ 200 à S48. Le bras A (poursuite du même traitement en l'absence de résistance au LPV/r) montre des résultats inférieurs à tous les autres, avec l'émergence de nouvelles mutations de résistance.

La conclusion est qu'il faut trouver d'autres stratégies pour les patients sous traitement de 2nde ligne et n'ayant pas de résistance aux IP4.

  • 1. NDR : on ne voit pas trop ce que l'on va faire des résultats de cette étude en pratique clinique : pourquoi modifierai-t-on un traitement en monocomprimé parfaitement toléré,  par un autre monocomprimé… sauf si le coût du bictegravir s'avérait beaucoup plus faible, ce qui est tout de même peu probable...
  • 2. NDR : dans la partie prophylaxie renforcée, l'étude avait montré que c'est l'effet du fluconazole, qui prévient la survenue de cryptococcose ou la survenue des très graves IRIS lié à la cryptococcose qui pesait le plus dans la balance.
  • 3. NDR : même étonnamment bonne pour un traitement a base de rifampicine, avec quasiment aucun effet digestif rapporté…
  • 4. NDR : en pratique, d'autres études ont montré que ces patients sont essentiellement des patients très inobservants et qu'un renforcement de l'observance donne de bons résultats dans ces cas (essai THILAO).