La revue complète est disponible en PDF:  Walker B. Nat Rev Immunol 2013

Actuellement, 15 essais dans le domaine des vaccins thérapeutiques du VIH sont en cours (au 1er mai 2017) et 36 sont terminés, sans avoir eu la capacité de limiter le rebond viral malgré une réponse immune indéniable pour certains. Les causes de cet échec relatif peuvent être multiples : restauration d’une immunité T mais qui ne cible pas le réservoir VIH ? Défaut de reconnaissances des épitopes significatifs qui émergent du réservoir latent ? Epuisement fonctionnel de la réponse CD8 et absence d’accès aux sites privilégiés qui permettraient un contrôle du réservoir ?
Quatre éléments clés doivent être discuté si l’on veut avancer un peu : le réservoir du VIH, les marqueurs immunologiques du contrôle de la réplication du VIH, les nouveaux concepts en terme de vaccin et les stratégies combinées.

Le réservoir est un axe essentiel. On sait depuis les travaux de G. Pantaleo publiés dans la revue Nature en 1993 que l’infection VIH est un continuum, et que c’est dans les centres germinatifs que tout semble se jouer. Plus récemment certaines cellules folliculaires T-Helper ont été désignées comme le compartiment essentiel en termes d’infection, de réplication et de production de particules virales (Perreau et al. J Exp Med 2012) dans les centres folliculaires. Une autre équipe a récemment décrit (Descours et al. Nature 2017) un marqueur CD32a, habituellement peut exprimé par les cellules T, spécifique des cellules hébergeant de l’ADN proviral à l’état latent. Cette identification permettrait de mieux cibler les vaccins sur ces cellules spécifiquement « réservoirs ». Des Ac anti-CD32a ou anti- PD1 sont des voies de recherche importantes...  Reste à démontrer qu’ils peuvent être utiliseés de façon sure, ce qui n’est pas une évidence compte tenu de l’importance de ces « portails » immunologiques dans le fonctionnement de l’immunité humaine.

Les marqueurs immunologiques du contrôle du VIH doivent être connus : la comparaison entre réponses immunes des patients Elite-Controllers et des patients sous traitement au long cours peut nous amener des informations précieuses. Les travaux menés sur l’expression génétique chez les Elite-Controllers montrent un bas niveau d’expression des gènes de l’inflammation et une expression réduite de CD32a par rapport aux patients dont l’infection est contrôlée par le traitement. Cela a permis d’élaborer des essais vaccinaux (Dalia 1 et 2) qui permettent d’obtenir une down-regulation de l’expression des gènes de l’inflammation. Les patients ayant la réponse inflammatoire la plus faible vont avoir la meilleure réponse cellulaire à la vaccination et le plus faible rebond viral au moment de l’arrêt du traitement. Ces observations de sont pas propres à la vaccination du VIH, et des données identiques ont été observée dans le domaine du vaccin contre la grippe ou le pneumocoque. Enfin des techniques d’imagerie immune in vivo dans des modèles animaux murins ou simiens permettent aujourd’hui de tracer la réponse anticorps (Sagoo P. et al. Nature Med 2015) et de mieux comprendre les modalités d’orchestration de la réponse immun, essentielle à la mise au point de vaccins.

De nouveaux concepts vaccinaux doivent être explorés : les vaccins ciblant certains épitopes des cellules dendritiques (récepteur CD40, DC/R, Langerin LOX-1) permettent d’obtenir des réponses très spécifiques. De nombreux travaux sont en cours, et les données précliniques s’accumulent dans le domaine.

Enfin combiner les stratégies reste probablement la voie la plus séduisante, par exemple en combinant un agoniste de TRL-7, un vaccin adenovirus Ad26 et le vaccin Ankara modifié MVA (Borducchi EN et al. Nature 2016). Les essais chez l’Homme avec des Ac neutralisants à large spectre comme le 3BCN117 ou le 10-1074 (Caskey et al. Nat Med 2017) montrent également des réponses immunes intéressantes chez l’Homme, avec une réduction transitoire de la virémie, et la combinaison des anticorps devraient permettre une meilleure réponse immune. Des essais sont en cours dans un modèle de souris humanisées traitées par vaccin MVA, un Ac monoclonal 10-1074 ou les deux : jusqu’à 40% des souris recevant la combinaison n’ont pas de rebond viral à l’arrêt du traitement, contre à peine 10% quand on utilise les deux composants séparément.

En résumé, nous avons aujourd’hui des outils puissants pour évaluer la réponse immune, et ceux-ci doivent nous permettre de mieux comprendre les mécanismes d’action des vaccins et comment initier une réponse immune adéquate. De nouvelles approches de vaccination permettant une « reprogrammation » de la réponse immune, combinant Ac monoclonaux et modulation de la réponse, sont nécessaires. De la même façon que les mono, puis bithérapie antivirales étaient partiellement efficaces mais qu’il a fallu une trithérapie pour contrôler la réplication virale, on peut imaginer que la stratégie vaccinale soit la même : ajouter vaccin thérapeutique, Ac monoclonaux, inhibiteurs des check-point immunologiques, stimulateurs immunologiques pour enfin arriver à un contrôle définitif du réservoir !

Harnessing the immune system to prevent and control HIV infectionY.Lévy, Institut national de la santé et de la recherche médicale ( Inserm ), France

Ce compte-rendu a précédemment été publié par son auteur, dans sa version étendue, sur le site du COREVIH-Bretagne.