Enseignements des modèles animaux en PrEP

Lessons Learned from Animal Models. Gerardo Garcia-Lerma CDC, Atlanta, (USA)

Les premières études de PrEP réalisées chez les animaux ont été des études de preuve de concept : définir une dose « humanisée » de TDF/FTC pour le modèle, reproduire l’exposition rectale : les premières données ont montré la très bonne efficacité de la PrEP et ont ouvert la voie aux études humaines. Puis, les essais de PrEP intermittente chez le macaque ont été  publiées en 2010 et 2014, ouvrant la voie à un essai comme Ipergay, avec doses pré-exposition +/- doses post-exposition. Chez le singe, ces études montrent que l’on est pas efficace en l’absence de dose post-exposition. Puis les essais de modélisation d’une prEP à la demande (1 jour avant/2 heures après, 2h avant /1 jour après, un jour avant/un jour après ont pu débuter : les trois schémas ont une certaine efficacité, mais le premier pourrait être un peu plus efficace que les deux autres. En donnant deux doses deux heures avant l’inoculation, on obtient une protection complète comme avec l’administration d’une dose 1 jour avant/2h après.

La démonstration doit également être réalisée pour des inoculations vaginales, dans un modèle de macaques un peu différent ; la concentration vaginale de TDF/FTC après administration d’une dose est très inférieure à la concentration rectale, mais l’utilisation 1 jour avant/2h après reste très efficace malgré ce handicap, sans influence néfaste de l’adjonction de depo-provera ou d’une IST  associée par Trichomonas ou Chlamydiae.

Efficacité de la PrEP à la demande : essai Ipergay

Efficacy of « On Demand Oral PrEP » : The ANRS IPERGAY Trial. Jean-Michel Molina, Hôpital Saint-Louis, ANRS, Paris, France

On ne présente plus les résultats de l’essai Ipergay (cf chroniques de la CROI 2015), déjà largement chroniqué dans des épisodes antérieurs. On reprendra seulement les conclusions : la PrEP à la demande est hautement efficace, le faible usage des préservatifs n’en diminue pas l’efficacité, la tolérance est bonne, l’utilisation de la PrEP augmente le plaisir et écarte la crainte de la relation sexuelle. Elle permet d’élargir la palette des propositions en terme de PrEP, et enfin cette étude donne des orientations sur quand et comment débuter et arrêter la PrEP.

PrEP à la demande, versus journalière ou intermittente : essai ADAPT/HPTN067

« On Demand » vs Time Driven vs Daily PrEP:  The ADAPT/ HPTN 067 Trial. Robert Grant, Gladstone Institute, UCSF, San Francisco, CA, USA

Cette étude a été inspirée par les données animales et les données d’Ipergay. Adapter la PrEP aux stratégies d’activité sexuelle permettrait d’être potentiellement efficace, moins couteux et mieux toléré.
L’essai a été mené chez les femmes et les hommes, avec une période de 6 semaines de DOT (!!), puis 24 semaines d’auto-administration avec un pilulier électronique, dans trois sites (NYC, Bangkok et Cape Town) et avec trois modes d’administration : tous les jours, en fonction des actes sexuels (un comprimé avant et un après) ou de façon intermittente. La «  couverture » (au moins un comprimé dans les 4 jours précédant un acte sexuel et dans les 24h qui suivent) a été analysée : que le traitement soit donné en permanence, à la demande ou de façon intermittente, chez les MSM et transgenres de Bangkok la couverture est élevée, qu’elle soit mesuré en auto-évaluation, en pilulier électronique ou en dosages plasmatiques (entre 90 et 100%). Par contre chez les femmes à Cape-Town, les taux de couverture sont bien moindres, allant de 52% à 75% avec les meilleurs taux obtenus avec le traitement journalier. Dans le bras « à la demande » on ne retrouve des molécules que chez 30-40% des femmes après 18 semaines de participation. A New-York, alors que la population est théoriquement plus proche des MSM de Thaïlande, les taux de couverture sont encore plus mauvais que chez les femmes à Cape-Town.

Futures recommandations de l’OMS concernant la PrEP

Future Directions of WHO Guidelines on PrEP Robert Grant,  Gladstone Institute,  UCSF, San Francisco, CA, USA

En septembre 2015, l’OMS a statué sur le fait que la PrEP orale à base de TDF devrait être proposée aux personnes à risque substantiel d’acquisition du VIH . Cette recommandation est basée sur une analyse extensive de la littérature, et c’est bien gardée de proposer des modalités de PrEP (Fonner et al. AIDS 2016) ; on ne disposait à l’époque que de 400 patients pour la PrEP à la demande (Ipergay) contre 17 000 dans les essais de PrEP journalière, ce qui explique que la PrEP à la demande n'ai pas spécifiquement été mise en avant. Depuis, l’OMS a recommandé de s’intéresser particulièrement à l’observance et à l’adaptation de la PrEP aux « saisons » d’activité sexuelle : une analyse complémentaire de l’essai Iprex a permis de faire une cartographie de l’activité à risque des participants et permet de mieux envisager comment bien adapter la prescription de la PrEP (Grant & Glidden, Lancet 2016).

Il est important de préciser aux utilisateurs que la protection optimale n’est obtenue qu’après 4 doses pour des rapports anaux et 7 doses pour des rapports vaginaux.

Dans la discussion ayant suivi l’ensemble de ces présentations : il n’y a pas eu de toxicité rénale particulière dans les essais de PrEP, il n’est donc pas parfaitement logique de conditionner l’utilisation de la PrEP au dosage de la créatinine, surtout dans les pays où ce dosage n’est pas disponible. Il est actuellement conseillé de doser tous les trois mois, on pourrait assez facilement passer à 6, voire une fois par an en l’absence de facteur de risque (en France la population cible de la PrEP est plutôt jeune et en bonne santé). La difficulté importante apparaissant dans la discussion est de savoir comment débuter et comment arrêter la PrEP en fonction des périodes de risque ; la PrEP à la demande, qui inclue ces recommandations, même si elles sont parfois un peu complexes, à l’avantage de l’anticiper, par rapport à la PrEP journalière. Bien faire comprendre les modalités d’utilisation de la PrEP sera un enjeu important pour les soignants et les pairs-éducateurs si l’on veut « passer à l’échelle ».

Et parce que tout le monde en parle même si la présentation du poster n'a lieu que jeudi...  les résultats de l'étude 4D d'allégement thérapeutique menée par Pierre de Truchis pour l'ANRS... à défaut de chroniques, lire la dépèche APM qui résume assez bien les choses, tant en terme de résultats que d'avenir des stratégies d'allégements. Le poster est disponible ICI. (Lire également sur Vih.org: Allègement thérapeutique: La piste du traitement 4 jours/7 progresse).

Cet article a été publié sur le site du COREVIH Bretagne. Nous le reproduisons avec l'autorisation de l'auteur.