Parmi les nouveaux antituberculeux en développement, la bedaquiline a obtenu son agrément FDA en 2012 (procédure accélérée) et le delamanide son agrément EMEA en 2013. La bedaquiline, qui appartient à la classe des diarylquinoléines, agit en inhibant spécifiquement l'ATP synthase mycobactérienne. Elle est indiquée dans le cadre d’une association appropriée avec d’autres médicaments dans le traitement de la tuberculose pulmonaire multirésistante (TB-MDR) chez les patients adultes, lorsque l’utilisation d’un autre schéma thérapeutique efficace est impossible pour des raisons de résistance ou d’intolérance.

La bedaquiline doit être utilisée en association avec au moins trois médicaments pour lesquels l’isolat du patient est sensible in vitro et sur une durée de 24 semaines. La posologie est de 400 mg une fois par jour de S1 à S2, puis de 200 mg trois fois par semaine de S3 à S24. La bédaquiline prolonge l’intervalle QTc mais il n'a pas été rapporté d'épisodes d'arythmie sévère (un ECG doit être réalisé avant l’initiation du traitement et au minimum tous les mois après le début du traitement par la bédaquiline). Enfin, il existe un risque d'interactions médicamenteuses compte tenu de la métabolisation du CYP3A4 (rifamycine, inhibiteurs de protéase ...).

Globalement, la bedaquiline réduit le temps de culture et augmente la proportion de conversion de culture, y compris dans la population XDR : une étude portant sur 91 patients dont 51 VIH + (Nojeka et al. 2015) a montré que 76 % (48/63) présentaient soit une conversion, soit restaient culture-négatifs 6 mois après l'initiation de la bedaquiline. L'étude de phase II C209 (Pym AS et al. Eur Respir J 2016; 47(2):564-74) a montré un taux de conversion global de 72,2 % à S120 et de 73,1 % (TB-MDR), 70,5 % (TB pré-XDR) et de 62,2 % (TB-XDR). Le delamanide appartient quant à lui à la classe des nitroimidazooxazoles, le mode d'action est l'inhibition des acides mycoliques de la paroi. La prise est biquotidienne et la molécule n'est pas métabolisée par le CYP450. L'expérience est pour l'instant limitée à moins de 1 000 patients à travers le monde et le taux de résistance spontanée in vitro est élevé. Une étude de phase II sur 8 semaines (étude 204) réalisée chez 481 patients MDR a montré que le delamanide permettait d'obtenir de meilleurs résultats bactériologiques que le traitement standard (Gler MT et al. N Engl J Med 2012;366(23):2151-60). L'étude de suivi (116) a montré chez 421 patients (dont 13 % de XDR) une évolution favorable sous delamanide pour 74 % des patients (versus 55 % dans le bras contrôle) et 0 versus 25 % de décès pour les formes XDR.

Enfin, ont été abordés la place des carbapenèmes avec de nombreuses études in vitro et sur le modèle de tuberculose murine qui confirment une potentielle activité et l'arrêt du développement du pretomanid pour hépatotoxicité sévère. L'offre de nouveaux antituberculeux pour les formes multrésistantes de tuberculose se limite donc pour l'instant à la bedaquiline et au delamanid dont l'accès doit être facilité. La recherche doit être encouragée pour mieux positionner ces nouvelles molécules (figure) et leur éventuelle combinaison pour les profils de résistance les plus sévères.

Cascade des anti-tuberculeux

(Payen MC et al. Session ML10.3)

La lettre de l'Infectiologue et Vih.org s'associent pour couvrir l’AFRAVIH 2016.