Cet article a été publié dans le Swaps n°70 qui propose un dossier spécial consacré au « Crack »
L’autorisation de mise sur le marché (AMM) du TVR et du BOC, courant 2011 en France, a profondément changé la prise en charge des patients atteints d’HCC de génotype 1. L’association française pour l’étude du foie (AFEF) a publié des recommandations de l’utilisation du BOC et du TVR, administrés en trithérapie chez des patients naïfs mais également chez des prétraités1Leroy V, Serfaty L, Bourlière M et al. Protease inhibitor-based triple therapy in chronic hepatitis C: Guidelines by the French association for the study of the liver. Liver International 2012, fondées sur les résultats des différents essais de phase III2Poordad F, McCone J Jr, Bacon BR et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364:1195-206,3Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011;364:2405-16,4Sherman KE, Flamm SL, Afdhal NH et al. Response-guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011;365:1014-24,5Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364:1207-17,6Zeuzem S, Andreone P, Pol S et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011;364:2417-28. La disponibilité de la trithérapie ne change pas les indications de traitement au cours de l’HCC mais en modifie radicalement les modalités chez les patients infectés par un génotype 1. Le traitement antiviral doit être discuté chez tous les patients naïfs, à l’exception de ceux ayant une cirrhose décompensée. Il doit être initié sans réserve chez ceux ayant une fibrose avancée (F3-F4) et est indiqué pour les fibroses modérées (F2). En cas de fibrose absente ou minime (F0-F1), le traitement doit être discutée au cas par cas, en tenant compte des facteurs connus de la progression de la fibrose, comme les symptômes (manifestations extra-hépatiques) et la motivation du patient7Leroy V, Serfaty L, Bourlière M et al. Protease inhibitor-based triple therapy in chronic hepatitis C: Guidelines by the French association for the study of the liver. Liver International 2012.
Selon les recommandations de la Haute Autorité de santé (HAS), une évaluation par une méthode non invasive de la fibrose est recommandée chaque année chez les patients non traités. Différentes méthodes sont disponibles et validées par la HAS pour l’évaluation de fibrose hépatique : l’élastographie impulsionnelle ultrasonore (FibroScan®) et des scores biologiques composites sanguins (FibroTest®, Fibromètre® et Hépascore®). Ces examens sont remboursés depuis juin 2011 par la Sécurité sociale (JO 19-5-2011). Chez les patients naïfs, le BOC et le TVR associés au PEG-IFN et à la RBV ont montré un taux de réponses virologiques soutenues (RVS) de 66 à 75% (30% supérieur à celui observé chez les patients qui recevaient une bithérapie pégylée pendant 48 semaines)8Poordad F, McCone J Jr, Bacon BR et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364:1195-206,9Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011;364:2405-16. Ces essais ont permis également de déterminer que les patients qui pouvaient recevoir une durée courte de traitement, soit 24 et 28 semaines de traitement pour le TVR et le BOC respectivement10Poordad F, McCone J Jr, Bacon BR et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364:1195-206,11Sherman KE, Flamm SL, Afdhal NH et al. Response-guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011;365:1014-24 étaient ceux ayant une réponse virologique rapide étendue (eRVR), définie pour le TVR par un ARN indétectable aux quatrième et douzième semaines de traitement, et par un ARN indétectable aux huitième et vingt-quatrième semaines de traitement pour ceux qui recevaient du BOC. Ce décalage de 4 semaines est lié à l’utilisation d’une phase initiale de bithérapie (PIB) de 4 semaines avec le BOC. Cinquante à 60% des patients naïfs sont candidats à ces traitements courts associés à une RVS de l’ordre de 90%2,4. En revanche, chez les patients cirrhotiques qui avaient une eRVR, le taux de RVS était de l’ordre de 90%, mais pour une durée de 48 semaines de traitement, suggérant qu’il n’est pas possible de réduire la durée du traitement chez les patients cirrhotiques traités par trithérapie, même en cas de eRVR12Poordad F, McCone J Jr, Bacon BR et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364:1195-206,13Sherman KE, Flamm SL, Afdhal NH et al. Response-guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011;365:1014-24. Environ 10% des patients naïfs pourraient continuer à être traités par bithérapie pégylée. Les patients au génotype CC pour l’IL28B ont une probabilité de l’ordre de 30% d’atteindre une RVR associée à un taux de RVS de l’ordre de 90%.
Ainsi, il n’existe pas de gain thérapeutique associé à la trithérapie chez ces patients. En revanche, les patients non-CC ont une probabilité d’obtenir une RVR faible (de l’ordre de 5%), l’immense majorité devant recevoir une trithérapie pour obtenir une guérison optimale. Ainsi, chez des patients naïfs, avec des facteurs prédictifs de bonne réponse (génotype CC de l’IL28B et score de fibrose inférieur à F3) le traitement antiviral pourrait commencer par une PIB, suivie d’une bithérapie simple en cas de RVR, l’inhibiteur de la protéase étant ajouté, en l’absence de RVR. La possibilité de traiter uniquement avec une bithérapie pégylée ne concerne que 10% environ des patients naïfs infectés par un génotype 1. Par ailleurs, dans cette même population, à partir d’une analyse rétrospective réalisée chez les patients inclus dans l’essai Prove2, il a été montré que le traitement avec 12 semaines de trithérapie associant PEG-IFN, RBV et TVR était possible. Un essai thérapeutique dont le but est d’évaluer l’efficacité de 12 semaines de trithérapie (TVR) par rapport à celle de 24 semaines de traitement chez des naïfs ou des rechuteurs (génotype CC pour l’IL28B, sans cirrhose) est en cours. Chez les patients avec de mauvais facteurs de réponse (génotype non-CC de l’IL28B ou ayant une fibrose avancée), la trithérapie est le traitement de choix en première intention14Leroy V, Serfaty L, Bourlière M et al. Protease inhibitor-based triple therapy in chronic hepatitis C: Guidelines by the French association for the study of the liver. Liver International 2012.
Chez les patients prétraités, les essais de phase III ont montré que la réponse au traitement antérieur était l’un des facteurs qui jouait un rôle important sur l’efficacité de la trithérapie. Ainsi, son succès serait fondé sur l’efficacité de la combinaison PEG-IFN, RBV. En effet, chez les patients rechuteurs, les taux de RVS étaient élevés, de 75 à 85% pour une durée de 48 semaines15Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364:1207-17,16Zeuzem S, Andreone P, Pol S et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011;364:2417-28. Ces taux élevés étaient observés quelle que soit la sévérité de la fibrose suggérant que les rechuteurs étaient les meilleurs candidats à la trithérapie. L’indication de la trithérapie chez ces patients doit être rapide pour les fibroses avancées (F3-F4), indiquée pour les fibroses modérées (F2) et discutée au cas par cas chez les patients ayant une fibrose absente ou minime (F0-F1)17Leroy V, Serfaty L, Bourlière M et al. Protease inhibitor-based triple therapy in chronic hepatitis C: Guidelines by the French association for the study of the liver. Liver International 2012. Chez les répondeurs partiels, les taux de RVS étaient inférieurs à ceux observés chez les rechuteurs, mais un gain thérapeutique significatif était observé avec la trithérapie associée à des taux de RVS compris entre 40 et 59%, les taux les plus élevés étant obtenus pour une durée de traitement de 48 semaines18Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364:1207-17,19Zeuzem S, Andreone P, Pol S et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011;364:2417-28. Chez ces patients, la fibrose était un facteur de réponse au traitement, le taux de RVS passant de 72% pour les F0-F1 à 34% chez les F4 (TVR)20Zeuzem S, Andreone P, Pol S et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011;364:2417-28. La trithérapie est à commencer rapidement chez les répondeurs partiels ayant une fibrose avancée (F3-F4) alors que le traitement doit être discuté au cas par cas chez les patients ayant une fibrose absente ou modérée (F0-F2)21Leroy V, Serfaty L, Bourlière M et al. Protease inhibitor-based triple therapy in chronic hepatitis C: Guidelines by the French association for the study of the liver. Liver International 2012.
Chez les répondeurs nuls, le taux de RVS pour 48 semaines de traitement était plus modeste (de l’ordre de 35%) et la cirrhose était également un facteur de mauvaise réponse. Les taux de RVS étaient de l’ordre de 40% pour les F0-F3 et de 14% en cas de cirrhose (TVR)22Zeuzem S, Andreone P, Pol S et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011;364:2417-28.
Il n’y a pas de donnée de la trithérapie avec le BOC chez des patients ayant une fibrose avancée. La trithérapie n’est donc pas le traitement optimal chez les répondeurs nuls, d’autres stratégies doivent être proposées afin d’améliorer le taux de RVS et de prévenir l’émergence de variants résistants. Cependant, l’utilisation d’une PIB pourrait être intéressante pour sélectionner les répondeurs nuls qui ont des chances significatives d’obtenir une RVS. En effet, un taux de RVS supérieur à 50% a été montré chez les patients qui restauraient une réponse au PEG-IFN et à la RBV (diminution de la charge viraleCharge virale La charge virale plasmatique est le nombre de particules virales contenues dans un échantillon de sang ou autre contenant (salive, LCR, sperme..). Pour le VIH, la charge virale est utilisée comme marqueur afin de suivre la progression de la maladie et mesurer l’efficacité des traitements. Le niveau de charge virale, mais plus encore le taux de CD4, participent à la décision de traitement par les antirétroviraux. supérieure à 1 log, après 4 semaines de PIB). En revanche, chez ceux qui ne restauraient pas de réponse au PEG-IFN et à la RBV (décroissance de la charge virale inférieure à 1 log après les 4 semaines de PIB), le taux de RVS était faible, de l’ordre de 15%. Chez les répondeurs nuls, le traitement est à discuter au cas par cas chez les F0-F2, fondé sur l’évaluation de la balance bénéfice/risque. Chez les patients ayant une fibrose avancée (F3-F4), la trithérapie n’est indiquée qu’en l’absence d’alternative thérapeutique, en particulier d’essais thérapeutiques.
Une PIB est utile afin d’évaluer les chances de succès, le TVR n’étant introduit que chez les patients ayant une décroissance de leur charge virale supérieure à 1 log à la quatrième semaine de PIB23Leroy V, Serfaty L, Bourlière M et al. Protease inhibitor-based triple therapy in chronic hepatitis C: Guidelines by the French association for the study of the liver. Liver International 2012.
La tolérance de la trithérapie est différente de celle de la bithérapie pégylée. Dans les essais de phase III, la fréquence de l’anémie (Hb < 10 g/l) était de 20% supérieure au cours de la trithérapie comparée à la bithérapie pégylée pour les deux molécules. Plusieurs études ont évalué l’intérêt de l’introduction de l’érythropoïétine (EPO) ou celui de la diminution de dose de RBV pour la gestion de l’anémie observée au cours de la trithérapie.
L’ensemble des études prospectives ou rétrospectives indique que la réduction de la dose de RBV représente la première ligne de gestion de l’anémie au cours de la trithérapie. Le rash cutané est de 20% plus fréquent au cours de la trithérapie (TVR), incluant quelques cas de formes sévères dont l’existence nécessite une coopération avec un dermatologue référent et l’arrêt immédiat du TVR24Cacoub P, Bourlière M, Lübbe J et al. Dermatological side effects of hepatitis C and its treatment: patient management in the era of direct-acting antivirals. J Hepatol 2012;56:455-63. Dans la cohorte française CUPIC, qui a inclus des patients ayant une cirrhose prétraitée, la fréquence des effets indésirables sérieux et des complications sévères (décès, infections sévères ou décompensation hépatique) était plus élevée qu’au cours des essais de phase III.
Cette différence était liée aux caractéristiques distinctes des patients inclus dans les essais et dans cette cohorte. La présence d’une concentration d’albumine inférieure à 35 g/l et d’une valeur de plaquettes ≤ 100000 était associée à une probabilité importante (environ 45%) de complication sévère25Hézode C, Dorival C, Zoulim F et al. Safety of telaprevir or boceprevir in combination with peginterferon alfa/ribavirin in cirrhotic no responders. First results of the French early access program (ANRS CO-CUPIC). J Hepatol 2012;56 (Suppl.2):S4(abstract). Ainsi, la trithérapie chez ces patients n’est pas recommandée.
Un autre point important est l’existence d’interactions médicamenteuses associées au TVR et au BOC. Celles-ci nécessitent une vigilance accrue de la part du médecin, des infirmières d’éducation thérapeutique, mais aussi du patient. Le parcours de soins des patients traités par trithérapie implique une collaboration étroite entre les différents intervenants. Il inclut les périodes avant la mise en place, pendant et après le traitement. Le début de la trithérapie doit être discuté et programmé avec le patient, le médecin référent et éventuellement les intervenants sociaux. Pendant le traitement, l’accompagnement du patient par des infirmières d’éducation thérapeutique est primordial, afin d’améliorer son observanceObservance L’observance thérapeutique correspond au strict respect des prescriptions et des recommandations formulées par le médecin prescripteur tout au long d’un traitement, essentiel dans le cas du traitement anti-vih. (On parle aussi d'adhésion ou d'adhérence.) et aussi pour dépister et permettre de prendre en charge ses effets indésirables. Enfin, les interactions médicamenteuses peuvent être évitées grâce au médecin traitant et au pharmacien impliqués dans le parcours de soins.
L’AMM du TVR devrait être modifiée prochainement en raison de la possibilité d’une administration en 2 prises (3 comprimés toutes les 12 heures au lieu de 2 comprimés toutes les 8 heures). En effet, les résultats d’une étude prospective chez des patients naïfs, dont 30% avaient une fibrose avancée, ont montré des taux de RVS similaires pour les deux rythmes d’administration, quels que soient la sévérité de la fibrose et le génotype de l’IL28B. Ce changement d’administration pourrait améliorer la prise en charge de ces patients.
En résumé, la trithérapie accroît de façon importante l’efficacité du traitement antiviral de l’hépatite C de génotype 1, permettant d’obtenir une guérison chez 35 à 85% des patients, parfois avec un traitement court de 24 semaines. Cependant, le profil de tolérance est médiocre et la gestion des effets indésirables et des éventuelles interactions médicamenteuses nécessitent une surveillance rapprochée du patient par le médecin et les différents acteurs impliqués dans le parcours de soins.
La caractérisation du cycle cellulaire du VHC a permis d’identifier d’autres cibles que la protéase et de développer d’autres agents antiviraux, comme les inhibiteurs de la polymérase ou les inhibiteurs de NS5A. Chaque molécule doit analyser trois caractéristiques importantes : la puissance antivirale, la barrière génétique à la résistance et le profil de tolérance, celles-ci pouvant varier d’un génotype ou d’un sous-type à l’autre.
D’autres trithérapies pourraient être disponibles prochainement, toujours fondées sur l’administration de PEG-IFN et de RBV et d’un antiviral direct qui pourrait être, soit un inhibiteur de la protéase de deuxième génération, soit un inhibiteur de la polymérase, soit un inhibiteur de NS5A.
L’avantage de ces nouveaux antiviraux directs est une administration plus simple (1 à 2 prises par jour) que celle du BOC ou du TVR (toutes les 8 heures). Par ailleurs, l’anémie et le rash cutané ne sont plus observés avec ces antiviraux. Le taux de RVS devrait être similaire à celui observé avec la trithérapie actuelle, la tolérance meilleure et la durée du traitement raccourcie, jusqu’à 12 semaines pour l’association PEG-IFN, RBV et sofosbuvir.
L’étape suivante sera probablement la possibilité de traiter les patients sans IFN par une combinaison de médicaments oraux avec ou sans RBV. Pour combiner deux antiviraux directs, il est important qu’au moins l’un d’entre eux ait une barrière génétique à la résistance élevée afin de prévenir un échappement virologique qui serait lié à la sélection de variants viraux résistants aux deux molécules. Les essais thérapeutiques en cours évaluent l’efficacité et la tolérance de ces traitements oraux avec des durées courtes de traitement, pouvant aller jusqu’à 12 semaines uniquement. La combinaison de ces antiviraux puissants, sans résistance croisée, associés à un excellent profil de tolérance, aboutira peut-être à de nouvelles stratégies de courte durée, qui pourraient, à terme, éradiquer le VHC sans IFN.