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Depuis 2010, le VHC est pleinement constitutif des travaux scientifiques la Conférence sur les Rétrovirus et les Infections opportunistes (CROI). Après des années d'ignorance et de séparation hermétique entre VIH à la CROI et VHC à l'AASLD, la recherche sur le traitement de l'hépatite C est omniprésente dès le premier jour de conférence. Passés les agapes des conférences introductives, figurent en effet deux sessions complètes dévouées aux nouveaux traitements de l'hépatite C, mono et co-infection mêlées.

Tout d'abord, une première session très clinique où sont présentés les deux essais français de l'ANRS, l'essai ANRS HC26 avec le Télaprévir (inhibiteur de Protéase du VHC de 1e génération) et l'essai ANRS HC27 avec le Boceprévir (autre inhibiteur de Protéase de VHC de 1e génération) associé à l'interferon pegylé et à la ribavirine chez les personnes coinfectées et déjà traitées. Deux communications remarquées, notamment par la colonie française très présente à la CROI 2013, sise au Georgia World Congres Center d'Altlanta.

D'un coté, l'étude menée avec le Bocéprevir associé à l'Interféron Pégylé et à la Ribavirine dans l'essai ANRS HC27 dit BOCEPREVIH dont Isabelle Poizot-Martin (Hôpital Sainte-Marguerite de Marseille) a présenté les principaux résultats de la réponse précoce au traitement. Il s'agit d'une étude multicentrique ouverte avec 4 semaines en bithérapie initiale puis 44 semaines de trithérapie avec une strict restriction extrême de traitement antirétroviral autorisé (TENOFOVIR ou ABACAVIR + FTC ou 3TC avec ATAZANAVIR + RITONAVIR ou RALTEGRAVIR). Le critère principal était la réponse virologique précoce (EVR) définie par une charge virale indétectable à la semaine 16. Les résultats de l'analyse intermédiaire ont été donnés chez 64 des 69 patients qui ont démarré le traitement, 77% d'entre eux avait un génotype 1a et 11 patients (17.2%) étaient au stade de cirrhose authentifiée par une biopsie hépatique. Les patients étaient préalablement rechuteurs, non répondeurs, en réponse partielle ou en réponse nulle à un précédent traitement. La médiane de CD4 était à 728/mm3. Tous, ou presque, avaient une charge virale inférieure à 500 copies/ml (95.3%). A la semaine 16, sur le critère principale d'évaluation de cette analyse intermédiaire, 39 sur 64 (60.9% sur l'abstract, 63 % lors de la présentation) avaient une charge virale indétectable, ce qui est sensiblement ce que l'on observe chez les patients de génotype 1 mono infectés en trithérapie avec ces molécules.

Pour sa part, Laurent Cotte (Hospices Civiles de Lyon) a présenté les résultats intermédiaires de l'essai TELAPREVIH (ANRS HC26) avec cette fois l'autre inhibiteur de Protéaz disponible en France, qu'est le Télaprévir. Ici, il s'agissait de génotype 1. La restriction des molécules antirétrovirales étaient sensiblement la même avec l'EFAVIRANZ possible dans cet essai. Les patients ont tous reçus 4 semaines de bithérapie suivies par 12 semaines de trithérapie puis 32 à 56 semaines de bithérapie. La durée totale de traitement étant basée sur la réponse à S8. La définition de la réponse virologique précoce était la même, évaluée à S16. 70 Patients ont été inclus, 69 ont démarré le traitement. 16 des patients étaient à un stade de fibrose F3 et 23 % à un stade de fibrose F4. Les réponses au traitement au préalable étaient sensiblement les mêmes que pour l'essai BOCEPREVIH. 28% des patients ont présentés des effets indésirables, grave 3 - 4, contre 25% dans l'essai BOCEPREVIH. Il s'agissait essentiellement de 4% de réactions cutanées, mais 58% des patients ont eu recours à l'EPO, 12% des transfusions sanguines, 4% au GCSF. Malgré cette toxicité hématologique la réponse précoce a été obtenue chez 88.1% des patients au stade de fibrose 1 - 2 et chez 88.9% des patients au stade F3 F4. Soit une réponse, bien que difficilement comparable puisqu''il s'agit dans les deux cas d'une analyse intermédiaire et que rien ne sert de courir ... selon la fable célèbre. L'objectif étant la guérison soit la réponse virologique soutenue après arrêt du traitement.

Un grand nombre de molécules en développement

Le plus spectaculaire demeure sans conteste le nombre de molécules en développement contre le VHC : inhibiteurs de protéase de deuxième génération, Inhibiteurs de la polymérase nucléoside ou nucléotides, inhibiteurs de la polymérase non nuclésosidiques, autres inhibiteurs anti-NS5A, etc. Avec des firmes déjà pour la plupart largement impliquées dans le VIH qui possède un long pipeline de molécules et de combinaisons «maison» à l'image de GILEAD mais aussi de ABBOTT, BMS, Bohringer, MSD, TIBOTEC, GSK, Vertex...

A Atlanta ont notamment été présentés les résultats de traitements se passant de l'interféron et des inhibiteurs de protéase de 1e génération comme l'association ABT 450 avec du Norvir (inhibiteur non nucléosidique du VHC) et la Ribavirine chez les patients non répondeurs. C'est en effet le cas maintenant dans l'industrie du VHC de présenter des associations « incestueuses » de trois molécules ou de deux molécules issues de la même firme comme l'association ABT 450 /ritonavir (un inhibiteur de protéase du VHC boosté) + ABT 333 (ou ABT 072) (2 inhibiteurs de la polymérase NS5B non nucélosidiques) + Ribavirine. La communication de Eric Lawitz (# 38) de San Antonio fut assez percutante sur des petits effectifs et des durées de traitement raccourcies (12 semaines seulement) avec pour les trois groupes de patients naifs genotype 1 et non cirrhotiques des taux de réponse virologique soutenue (RVS) à la semaine 12 (entendez guérison) entre 91% et 95% mais seulement 47% chez les non-répondeurs à un traitement préalable. Ceci ne remettant pas en cause le traitement mais peut-être sa durée chez ces patients.

Autre associations tout aussi attendues celle du Sofosbuvir (le plus avancé des analogues nucléotidiques) et Ledipasvir (GS-5885)de GILEAD associés à la Ribavirine chez des patients mono-infectés naïfs, ou répondeurs nuls à un traitement préalable, tous de génotype 1 (Etude ELECTRON). Là-aussi sur de petits effectifs et une durée raccourcie à 12 semaines de traitement les résultats sont saisissants: 99% de RVS à la semaine 12 pour les répondeurs nuls et 100% pour les patients naifs ! (# 41 LB)

Et enfin d'autres études remarquées et attendues: l'étude START Verso 4 avec une association mixte cette fois, associant le Faldabervir (inhibiteur NS5A) et la Ribavirine chez les patients co-infectés par le génotype 1 du VHC. Avec 80 % de réponse précoce en analyse intérimaire (#40 LB)

Test and treat

L'autre session de l'après midi est plus axée sur les concepts avec enfin l'apparition du Test and Treat dans la sphère de l'hépatite C et aussi les modifications que devraient induire toutes ces nouvelles molécules sur les perspectives de traitement, le choix des patients à traiter et à re-traiter et, aussi la perception de la maladie VHC, non pas comme une maladie «seulement» virale et hépatique mais comme une maladie inflammatoire chronique affectant plusieurs organes (système nerveux central, reins, cœur, etc.).

La première raison de cette omniprésence du traitement de l'hépatite C à un conférence sur les rétrovirus, est la complexité, jusque-là, à transposer les données issues des patients mono-infectés par le VHC aux co-infectés notamment du fait de stade de fibrose très avancée, d'interaction médicamenteuse, de complexité de co- observance et de la question posée récemment par plusieurs sociétés savantes (SFLS, AFEF, SPLIF, SFMI (journée scientifique du 29 11 2012 et recommandations en cours de rédaction)), la question globale de savoir si en 2013 les recommandations pour la prise en charge des mono infectés valent pour les co-infection ou doivent entre constamment ou partiellement adaptées.

La seconde raison est que les progrès apportés dans le dépistage, la mise sous traitement, la bonne rétention sous traitement et dans les essais, l'amélioration des critères de suivis thérapeutiques pour obtenir, l'aide à l'observance nécessaire aux traitements du VC sont pour la plupart issus de la recherche sur le VIH et adaptés. Mais si l'on compare les cascades, il n'y a pas un seul pays comme c'était le cas dans le VIH qui arrive à un contrôle virologique dépassant les 50% comme c'est le cas dans la cascade de la FHDH avec 56% de charge virales VIH inférieurs à 50 copies et il par exemple assez singulier que la France s'est dotée d'un plan national de lutte contre le VIH et les IST , d'un plan hépatite qui va probablement être reconduit mais qu'on ne connait toujours pas la physionomie de l'épidémie cachée de VHC qui conserverait environ 170 000 des 395 000 personnes vivant avec le VHC en France...

Troisième raison de cette confrontation VIH/VHC, le changement de paradigme dans le VHC. Toute question est de savoir si les critères de traitement qui ont été établis dans ces deux pathologies à un moment donné, avec des molécules données, avec une connaissance de la maladie sur le plan systémique donnée, avec des contextes économiques donnés ne sont pas entièrement à reposer à l'aune des nouvelles molécules, notamment dans le VHC. Avec cette interrogation en filigrane dans le VIH comme dans le VHC, ne faut-il pas favoriser le Test and Treat (mieux dépister, mieux prendre en charge, mieux suivre, mieux traiter) et à terme traiter tout le monde dans les pays ayant un contexte économique favorable ?

Enfin, il est une dimension qui va sans doute être encore plus prégnante chez les patients co-infectés VIH VHC que chez les mono-infectés et qui apparaissait déjà dans la conférence de la AASLD de novembre 2012 à Boston : est-ce que la gestion de l'attente des molécules anti-VHC à venir n'est pas à encadrer médicalement avec des recommandations spécifiques et comme cela a été le cas dans toute l'histoire du VIH, ne sommes-nous pas déjà à devoir gérer cette attente et aussi les déceptions qu'elle suscite? Exemple d'élément de déception, il existe des schémas de traitements qui voient le jour avec des résultats extrêmement spectaculaires suscités. Et parallèlement se poursuivent - et seront peut être les premiers à avoir les autorisations de mises sur le marché ou des ATU - des schémas avec certes des nouvelles molécules mais aussi et encore l'Interféron. Que ce soit des stades précoces ou à des stades avancés de cirrhose et ce principalement dans le génotype 1. Or la plupart des cliniciens et la plupart des patients attendent des traitements sans Interféron. D'où une gestion de la déception évidente. Espérons que ce n'est qu'une passade et que l'on ne fera pas attendre des patients inutilement sans aucune maitrise du calendrier.