Cet article fait partie du numéro 146 de la revue Transcriptases

La connaissance de la capacité de diffusion des antirétroviraux dans les diffé­rents compartiments viraux réservoirs et/ou sanctuaires est un enjeu majeur. Celle-ci constitue actuellement le facteur limitant qui peut conduire à un échec thérapeutique, et ce malgré un traitement ARV efficace et une observance optimale. Malheureusement, entre prélévements malaisés, matrices complexes et concentrations retrouvées souvent très faibles, les concentrations des antirétroviraux y sont difficiles à explorer. C’est pourquoi on recourt à des méthodes performantes ­d’analyse et de dosage dans les milieux biologiques, dont les limites de quantification sont compatibles avec des concentrations de l’ordre du ng/ml. Parmi elles, la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse (LC/MS). Le tableau 1 résume les études présentées à la CROI ces deux dernières années sur le tractus génital, la muqueuse rectale et le système nerveux central (SNC).

Liquide céphalo-rachidien (LCR)

La réplication virale dans ce dernier peut être à l’origine de troubles neurocognitifs associés au VIH (nommés HAND, pour «HIV-associated neurocognitive disorders»). Ceux-ci sont actuellement au centre des préoccupations, puisque leur prévalence reste stable voire tend à augmenter, alors que la plupart des autres complications ont fortement diminué.

L’équipe de Scott Letendre a établi en 2008 une classification des ARV bien connue (le score de CHARTER ) en fonction de leur capacité de pénétration dans le liquide céphalorachidien (LCR). Cette évaluation hiérarchisée prend en compte l’efficacité des ARV sur le SNC en termes cliniques et/ou virologiques, puis sur leurs propriétés pharmacologiques, et enfin sur leurs propriétés physico-chimiques. Elle permet d’affecter à chaque ARV un rang allant d’abord de 1 à 3 (valeur élevée=meilleure capacité de pénétration). 

En additionnant les rangs individuels de chaque ARV d’une combinaison, on obtient un score de pénétration (CPE pour CNS Penetration-Effectiveness). Une mise à jour de cette classification sur 4 rangs a été présentée à la CROI en 20101. Un CPE élevé a été corrélé à une baisse de la charge virale dans le LCR et à une amélioration des performances neuropsychologiques2,3,4,5

Maraviroc dans le LCR

Le maraviroc a récemment fait l’objet de plusieurs études. Il s’agit d’un antagoniste du CCR5, corécepteur utilisé par le VIH pour entrer dans sa cellule cible. Or, dans le cerveau, les deux principales cibles du VIH sont les cellules microgliales et les macrophages, qui sont plus susceptibles d’être infectées par les souches du VIH utilisant le CCR5 comme corécepteur que le CXCR4. D’autre part, ses propriétés physico-chimiques sont également prédictives d’une bonne pénétration dans le LCR, avec une forte affinité pour les graisses (lipophilie) et une fixation aux protéines plasmatiques relativement faible (76%). Son rang dans le score de Charter (CPE) a été établi à 3 sur 4 selon Scott Letendre6, ce qui en ferait un candidat de choix. L’étude de Tiraboschi menée7 sur 12 personnes séropositives asymptomatiques et traitées depuis un mois par une multithérapie contenant du maraviroc, montre un rapport des concentrations LCR/plasma de 2,2%.  Celui-ci serait suffisant pour obtenir une concentration dans le LCR supérieure à la concentration virale inhibitrice (le minimum à atteindre en termes de concentrations pour qu’une molécule soit efficace dans un compartiment de l’organisme) (CI50) ainsi que l’indétectabilité de l’ARN-VIH dans le LCR (<40 copies par ml). 

Garvey8 rapporte quant à lui un rapport LCR/plasma de 1%, mais une concentration en maraviroc non liée aux protéines dans le LCR supérieure à la CI90 (concentration permettant de réduire in vitro la réplication du virus de 90%). L’imagerie cérébrale effectuée chez ces mêmes patients par spectroscopie par résonance magnétique, montre une augmentation des métabolites intracérébraux marqueurs de l'intégrité neuronale, 14 jours après l'ajout du maraviroc, élément pouvant présupposer de l’efficacité du maraviroc sur les troubles neurocognitifs liés au VIH.

Darunavir et étravirine dans le LCR

D’autres études présentées aux CROI 2010 et 2011 s’intéressaient au darunavir et à l’étravirine. Le rang CPE du darunavir est établi par Letendre9 à 3 (ce qui le place parmi les anti-protéases pénétrant bien dans le LCR) et à 2 pour l’etravirine (ce qui n’en fait a priori pas un candidat de choix pour ce compartiment). Dans une première sous-étude de la cohorte ­CHARTER (12), le darunavir présente un rapport des concentrations LCR sur plasma de 1,5% et une liaison aux protéines du LCR inférieure à 10%. Concernant l’étravirine, le rapport obtenu est supérieur et de 4,3%. Pour ces deux molécules, la concentration obtenue dans le LCR est supérieure à la CI50. La pénétration obtenue pour l’etravirine étant bien supérieure à ce qui était attendu en considérant ses propriétés physico-chimiques et un rang CPE à 2, l’hypothèse d’un transport actif est avancée par les auteurs. 

Tractus génitaux

Dans le liquide séminal, la diffusion du maraviroc est bien supérieure à celle qu’on observe dans le LCR : le rapport des concentrations liquide séminal/plasma est de 72,3%, il est prédictif de l’efficacité dans le tractus génital masculin10. Celle du darunavir a été mesurée chez 18 hommes vivant avec le VIH11 : le rapport des concentrations liquide séminal/plasma est de 17%, mais la concentration dans le liquide séminal est supérieure à la CI50 de virus sauvages. C’est aussi le cas pour la CI50 des souches virales résistantes chez un tiers des patients. Brown12 a étudié la pénétration dans le liquide séminal chez 12 personnes séronégatives, traités par darunavir 600 mg, ritonavir 100 mg et etravirine 200mg, deux fois par jour pendant 8 jours. Les rapports des concentrations liquide séminal/plasma sont compris entre 15 et 20% pour le darunavir et l’étravirine, que ce soit après un jour ou une semaine de traitement.

D’autres données montrent que la diffusion du raltégravir dans les sécrétions vaginales13 ou le liquide séminal14 étudiées à l’état d’équilibre chez des personnes vivant par le VIH est importante (rapports concentrations secrétions génitales/plasma supérieur à 100%).

Tissu rectal

Brown15 a également mesuré les concentrations d’ARV dans le tissu rectal. Leur accumulation y est importante (rapports tissu ­rectal/plasma supérieur à 100%) pour le ­darunavir, le ritonavir et l’etravirine. Après 8 jours de traitement, le rapport des concentrations tissu rectal/plasma est de 270% pour le darunavir et de 750% pour l’étravirine. Des rapports élevés dès le 1er jour de traitement dans le liquide séminal et le tissu rectal ­montrent l’intérêt que pourrait avoir cette combinaison dans la prophylaxie post-exposition après une exposition sexuelle à risque, sous réserve de la démonstration clinico-­virologique de ­l’efficacité.

Facteurs de diffusion 

D’une façon générale, plusieurs facteurs ­conditionnent la diffusion tissulaire des ­médicaments.

Tout d’abord, leurs propriétés physicochimiques, telles que leur poids moléculaire et leur lipophilie. Les petites molécules diffusent plus vite que les grosses à travers les membranes. Mais la taille effective d’un médicament augmente s’il se lie à des macromolécules, comme l’ADN ou les protéines. Par ailleurs, si une certaine hydrosolubilité est nécessaire pour se dissoudre dans les milieux aqueux intra et extracellulaires, la liposolubilité reste l’élément essentiel permettant le passage des membranes cellulaires. 

Ensuite, la fixation aux protéines plasmatiques. Ce phénomène réversible et non spécifique peut ralentir la diffusion du médicament, puisque seule la fraction libre diffuse à travers les membranes biologiques. Les médicaments acides faibles se lient en général préférentiellement à l’albumine, les médicaments neutres ou basiques faibles au pH du plasma (avec une très forte affinité à l’alpha-1-glycoprotéine acide). Les lipoprotéines fixent les médicaments les plus lipophiles. Des fixations additionnelles sont possibles sur les globules rouges, les leucocytes et les plaquettes ; toutes peuvent limiter la diffusion des molécules. 

Enfin, les propriétés anatomiques et physiologiques du compartiment viral – pH, concentration en protéines cellulaires ou tissulaires capables de lier le médicament, la lipophilie – vont considérablement influencer le passage et la diffusion des antirétroviraux. Enfin, des transporteurs peuvent faciliter l’entrée des médicaments dans les cellules et le passage des barrières anatomiques (transporteurs d’entrée). Ou au contraire les protéger en empêchant le passage de certains médicaments. C’est le cas des transporteurs d’efflux (par exemple, la P-glycoprotéine), localisés au niveau de barrières telles que la barrière hémato-encéphalique.

Un besoin d’études clinico-virologiques

Les études présentées à la CROI ces deux dernières années sur la diffusion des nouveaux ARV (maraviroc, darunavir, etravirine et raltégravir) illustrent la diversité de diffusion et de pénétration, fonction de la molécule et du site anatomique. 

Les degrés de pénétration les plus faibles sont retrouvés dans le système nerveux central (rapport vs plasma de l’ordre de 1% pour le darunavir et le maraviroc) lié à la présence de la barrière hémato-encéphalique. 

La diffusion dans les liquides génitaux est très variable. 

A l’inverse, la muqueuse rectale, lipophile, richement vascularisée et contenant de nombreuses protéines de transport, présente des rapports allant de 100 à 1500%. Notons cependant qu’une concentration élevée n’est pas forcément reliée à une efficacité si l’ARV est fixé avec une forte affinité sur les protéines tissulaires.

Les résultats qui ressortent de ces études montrent que, quels que soient la molécule ou le compartiment considéré, les concentrations retrouvées sont au minimum supérieures à la CI50 pour des virus sauvages. Des études clinico-virologiques, comme en a fait l’équipe de Scott Letendre pour définir le score CPE, sont indispensables pour relier passage dans un compartiment donné et efficacité. 

Tableau 1 - Pénétration des antirétroviraux dans les compartiments viraux
Auteur, référence correspondante Population étudiée ARV Pénétration dans le système nerveux (CPE)* Rapport (%) liquide céphalo-rachidien / Plasma Rapport (%) fluides cervicaux vaginaux / plasma Rapport (%) liquide séminal / plasma Rapport (%) tissu rectal / Plasma
Clavel C et al., 201013 14 femmes VIH+ raltégravir                    235**
(30 – 3680)
                                            
Barau C et al.,201014 10 hommes VIH+ raltégravir    3                                                      142**
(52 – 666)
                                     
Tiraboschi JM et al., 20107 12 personnes VIH+ asymptomatiques maraviroc   2,2**
(0,4 – 17,3)
  72,3**
(24,4 - 444,9)
 
Lambert-Niclot S et al., 201016 47 hommes VIH+ darunavir                           8,6**
(5,7– 22,2)
 
Taylor S et al., 201011 18 hommes VIH+ darunavir       17**
(7 - 19)
 
Garvey L et al., 20118 12 personnes VIH+ neuroasymptomatiques maraviroc    3 1,01*** SD 0,29;
CV 28,92%
     
lopinavir    3 0,85 SD 0,47;
CV 12,46%
     
Best B et al., 201117 16 personnes VIH+ darunavir    3 1,5** (0,9 - 1,8)      
9 personnes VIH+ etravirine    2 4,3 (3,0 – 5,9)      
Brown K et al., 201113 12 hommes VIH- darunavir       18** à J1
20 à J7/8
130 à J1
270 à J7/8
etravirine       17 à J1
15 à J7/8
1570 à J1
750 à J7/8
ritonavir       11 à J1
7 à J7/8
580 à J1
1280 à J7/8
* Une valeur élevée de CPE est prédictive d’une bonne pénétration dans le LCR (un rang de 4 indique la meilleure pénétration possible, un rang de 1 la moins bonne) ;
** résultats exprimés en médiane (range) ;
*** moyenne (SD écarttype ; CV coefficient de variation).

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  • 6. Letendre S et al., «Correlate of CSF Viral Loads in 1,221 Volunteers of the CHARTER Cohort», CROI 2010, Abstract # 172
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  • 9. Letendre S et al., «Correlate of CSF Viral Loads in 1,221 Volunteers of the CHARTER Cohort», CROI 2010, Abstract # 172
  • 10. Tiraboschi JM et al., «Levels in Cerebrospinal Fluid (CSF) and Seminal Plasma from HIV-Infected Patients», CROI 2010, Abstract # 612
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  • 12. Brown K et al., «ARV for HIV Prevention : DRV + Low-dose RTV and ETR Exposure in the Rectal Tissue ans Seminal Plasma of Healthy Male Volunteers after Single and Multiple Dosing», CROI 2011, Abstract # 992
  • 13. Clavel C et al., «Raltegravir Concentrations in the Cervicovaginal Compartment Exceed the Median Inhibitory Concentration in HIV-1 Infected Women Treated with a Raltegravir-Containing Regimen : DIVA 01 Study», CROI 2010, Abstract # 608
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  • 15. Brown K et al., «ARV for HIV Prevention : DRV + Low-dose RTV and ETR Exposure in the Rectal Tissue ans Seminal Plasma of Healthy Male Volunteers after Single and Multiple Dosing», CROI 2011, Abstract # 992
  • 16. Lambert-Niclot S et al., «Darunavir Concentrations in Seminal Plasma in Patients Receiving Darunavir/ritonavir (DRV/r) Monotherapy : A MONOI-ANRS 136 Substudy», CROI 2010, Abstract # 610
  • 17. Best B et al., «Therapeutic DRV and ETR Concentrations in Cerebrospinal Fluid», CROI 2011, Abstract # 643