Cet article a été publié dans Transcriptases n°144 Spécial Vienne 2010, réalisé en partenariat avec l'ANRS.

La conférence de Vienne a été riche en présentation de résultats d’essais randomisés évaluant, chez des patients naïfs d’antirétroviraux, de nouvelles combinaisons sans inhibiteur nucléos(t)idique de la transcriptase inverse (INTI) ou des nouvelles molécules. Ces nouvelles données globalement positives ouvrent de nouvelles possibilités en premier traitement mais aussi potentiellement en «switch» d’une première ligne.

Trois bithérapies avec inhibiteur de protéase et sans INTI

L’objectif principal de ces associations est d’éviter la toxicité à long terme des INTI. Les principales données sont présentées dans le tableau 1.

Essai Progress : lopinavir/r + raltégravir1

Nous avons présenté les résultats à 48 semaines (analyse du critère principal) de cet essai mené pendant 96 semaines avec comme bras de comparaison la trithérapie LPV/r + TDF/FTC. La non infériorité virologique de la bithérapie LPV/r + RAL est démontrée : 83,2% de patients avec une CV inférieure à 40 copies/ml vs 84,8% dans le bras trithérapie (analyse en ITT-TLOVR, délai jusqu’à perte de réponse virologique ; différence : –1,6% ; IC 95% : –12% à 8,8%).

La CV initiale était en moyenne de 4,25 log10c/ml. La baisse de la CV a été plus rapide dans le bras bithérapie ; cette différence significative est retrouvée à S2, S4, S8 et S16. Le plus frappant dans les résultats de cette étude est le très faible nombre de mutations de résistance détectées. A S 48, aucune émergence de mutation de résistance au LPV/r n’a été constatée et des mutations de résistance ont été sélectionnées chez seulement 2 patients (l’un dans le bras LPV/r + RAL – N155H mutation de résistance au RAL et l’autre dans le bras LPV/r + TDF/FTC – M184V mutation de résistance au TFC).

Les effets liés au traitement de grade modéré à sévère étaient comparables entre les deux bras (7,9% de diarrhées dans le bras bithérapie vs 13,3% dans le bras trithérapie ; p>0,100). Il a été observé une augmentation significativement plus importante du cholestérol total (p=0,008), des triglycérides (p=0,044) et du HDL-cholestérol (p=0,015) dans le bras bithérapie mais les ratios cholestérol total/HDL-cholestérol et du LDL-c/HDL-c sont demeurés inchangés. On peut également signaler une différence significative sur les élévations des CPK (>4xVLN, transitoires et n’ayant pas nécessité l’arrêt de l’administration du traitement) : 12,9% dans le bras bithérapie vs 3,8% dans le bras trithérapie (p=0,023). Au total, cette stratégie associant un IP/r à un inhibiteur de l’intégrase s’avère être une alternative possible chez les patients naïfs (baisse rapide de la CV, efficacité comparable à S 48 à celle d’une trithérapie classique) et le LPV/r apparaît être un partenaire «solide» du RAL, antirétroviral à faible barrière génétique. On attend désormais les résultats à plus long terme (96 semaines).

Essai Spartan : atazanavir + raltégravir2

Dans cette étude pilote, le schéma d’administration de l’atazanavir (ATV) était différent selon les bras puisque en association avec le raltégravir, il était donné à 300 mg deux fois par jour sans ritonavir. Alors que les pourcentages d’indétectabilité à S24 étaient voisins de ceux d’autres associations, le bras atazanavir+raltégravir était marqué par un pourcentage élevé d’hyperbilirubinémie de grade 4 (13 sur 63 soit 20,6%) et l’émergence de mutations de résistance au raltégravir (4 résistances génotypiques et phénotypiques documentées). On peut aussi noter que si 11 patients sur 63 du bras ATV + RAL avaient une CV>50 copies/ml à S24, 8 d’entre eux avaient une CV initiale supérieure à 250000 copies/ml.

Essai Pfizer A4401078 : atazanavir/r + maraviroc3

Les résultats de cette étude pilote suggèrent qu’une bithérapie associant atazanavir boosté et maraviroc dosé à 150mg QD a une efficacité similaire à une trithérapie classique et une bonne tolérance. La proportion de patients avec une CV<50 c/ml à S24 avec cette association était similaire que la CV initiale soit inférieure ou supérieure à 100000 copies/ml (respectivement 35/44 soit 80% et 13/16 soit 81%). Une étude plus large pour démontrer la non infériorité est programmée.

Rilpivirine (TMC278) et anti-intégrase S/GSK1349572 en première ligne

Rilpivirine (TMC 278), inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse à longue demi-vie, et S/GSK1349572, anti-intégrase de deuxième génération, sont des candidats potentiels pour des trithérapies initiales avec INTI en administration une fois par jour.

Essai ECHO et essai Thrive : rilpivirine versus efavirenz en association à 2 INTI

C. Cohen a présenté les résultats à 48 semaines (analyse principale) des deux essais randomisés en double aveugle de non infériorité ECHO et Thrive4. Ces deux essais, qui impliquaient respectivement 690 et 678 patients, avaient pour point commun la posologie de la rilpivirine (25mg QD), cette dose ayant été choisie à la lumière des phases précoces d’évaluation de doses avec la préoccupation semble-t-il de limiter le risque de toxicité cardiaque. Dans l’essai ECHO, les deux INTI étaient tenofovir et emtricitabine associés à rilpivirine ou efavirenz. Dans l’essai Thrive, 60% des patients ont reçu tenofovir et emtricitabine, 30% zidovudine et 3TC, et 10% abacavir et 3TC.

En analyse ITT-TLOVR, la non infériorité était démontrée avec, en résultat poolé des 2 essais, un pourcentage de charge virale inférieur à 50 copies/ml de 84,3% dans les bras rilpivirine et 82,3% dans les bras efavirenz. Les bras avec rilpivirine étaient marqués par moins d’effets indésirables neurologiques, psychiatriques et de rash aboutissant à moins d’arrêt pour effets indésirables. Par contre, plus d’échecs virologiques étaient constatés sous rilpivirine (9% versus 4,8%) avec émergence de mutations de résistance vis-à-vis de la rilpivirine (en particulier mutations E138K) et des INTI (majoritairement M184I).

Essai Spring-1 : S/GSK1349572 versus efavirenz en association à deux INTI

Spring-15 est un essai de phase 2b avec recherche de dose, conduit en aveugle partiel sur la dose de 572 (10mg QD, 25mg QD, 50mg QD). Les résultats à 16 semaines (point pour la sélection de dose) portaient sur l’analyse d’efficacité et de tolérance pour 205 patients randomisés en 4 bras (3 bras avec 572, 1 bras avec efavirenz).

En analyse TLOVR, les pourcentages d’indétectabilité (charge virale inférieure à 50 copies/ml) sont impressionnants (96%, 92%, 90%) alors que cette proportion est à 60% dans le bras efavirenz. Ces données d’efficacité ainsi que la bonne tolérance constatée ont incité à la poursuite du développement avec une posologie de 50mg par jour.

Tableau 1. Essais de bithérapie, sans INTI, en 1religne
  Essai PROGRESS1 Essai SPARTAN2 Essai A40010783
type essai randomisé (1:1), ouvert, 96 sem., non infériorité randomisé (2:1), 96 sem., pilote randomisé (1:1), ouvert, 48 sem. (extension 96), pilote
bras de randomisation (nb de patients/bras) RAL bid + LPV/r bid
(n=101)
TDF/FTC qd + LPV/r bid
(n=105)
RAL bid + ATV300 bid
(n=63)
TDF/FTC qd + ATV300/r qd
(n=31)
MVC150 qd + ATV/r qd
(n=60)
TDF/FTC qd + ATV/r qd(n=61)
critères d’inclusion CV >= 1000 c/ml CV >= 5000 c/ml R5, CV >= 1000 c/ml,
CD4 >= 100
CV initiale (moyenne) 4,25 log10 c/ml 4,9 log10 c/ml 4,7 log10 c/ml
CD4/mm3 à l’inclusion 289 (moyenne) 298 256 (moyenne) 261 344 (médiane) 358
critère principal CV < 40 c/ml à S48
(ITT TLOVR) (borne 12%)
CV < 50 c/ml à S24 CV < 50 c/ml à S48
résultats Vienne
CV
S48 (critère principal)
<40 (ITT) : 83,2% vs 84,8%
(–1,6%, IC95=–12 à 8,8%)
S24 (critère principal) et S48
<50 S24 NC=F : 75% vs 63%
<50 S24 NC=M : 81% vs 70%
<50 S24 OT : 79% vs 76 %
<50 S48 OT : 82% vs 76%
S24 (analyse intermédiaire)
<50 (ITT) : 80% 89%
gain en CD4/mm3 +215 +245 S24-48 : +166-235 +127-197 +195 + 173
arrêts pour EI 1 (diarrhée) 1 (diarrhée) S24 : 4 (2 ictères) 0 2 (1 ictère) 0
R documentée 1 (155H) 1 (184V) S24 : 4 RAL 0 0 0
1. Reynes J et al. MOAB0101,
2. Kozal M J et al. THLBB204,
3. Mills A et al. THLBB203

>>> Vienne 2010
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  • 1. Reynes J et al., «Lopinavir/ritonavir combined with raltegravir demonstrated similar antiviral efficacy and safety as lopinavir/ritonavir combined with tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine in treatment-naïve HIV-1 infected subjects», MOAB0101
  • 2. Kozal MJ et al., «The Spartan study : a pilot study to assess the safety and efficacy of an investigational NRTI- and RTV-sparing regimen of atazanavir (ATV) experimental dose of 300 mg BID plus raltegravir (RAL) 400 mg BID (ATV +RAL) in treatment-naïve HIV-infected subjects», THLBB204
  • 3. Mills A et al., «Safety and immunovirological activity of once daily maraviroc (MVC) in combination with ritonavir-boosted atazanavir (ATV/r) compared to emtricitabine 200 mg/tenofovir 300 mg QD (TDF/FTC) + ATV/r in treatment-naïve patients infected with CCR5-tropic HIV-1 (Study A4001078) : A week 24 planned interim analysis», THLBB203
  • 4. Cohen C et al., «Pooled week 48 efficacy and safety results from ECHO and Thrive, two doubleblind, randomized, phase III trials comparing TMC278 versus efavirenz in treatment-naïve, HIV-1- infected patients», THLBB206
  • 5. Arribas J et al., «Once-daily S/GSK1349572 as part of combination therapy in antiretroviral naïve adults : rapid and potent antiviral responses in the interim 16-week analysis from Spring-1 (ING112276)», THLBB205